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Fokus: Verfahrenstechnik
Vollautomatisierte Plattform für
die Entwicklung flüssiger und
halbfester Formulierungen
.
Robert Bosch GmbH, Waiblingen
Korrespondenz: Dr. Thomas Brinz, Robert Bosch GmbH, Packaging Technology, Bosch Lab Systems and Custom Solutions (PA-PH/
EAS), Postfach 11 27, 71301 Waiblingen; e-mail: Thomas.Brinz@bosch.com
Key Words
Zusammenfassung
Beim Einsatz im Formulierungslabor stoßen gängige Liquid Handler und Automationslösungen an ihre Grenzen. Insbesondere viskose Stoffe wie Cremes oder Salben können
nicht bzw. nur mit großem Aufwand gehandhabt werden. Eine ursprünglich für die Chemieindustrie entwickelte Spritze vereinfacht die Handhabung dieser Stoffe und ermöglicht die vollautomatisierte Herstellung aller Arten von flüssigen und cremeförmigen Formulierungen wie z. B. Suspensionen und Emulsionen. Selbst Dispergierung, Mahlen und
Filtration sind mit diesem Verfahren integrierbar. Die Spritze dient dabei gleichzeitig als
Formulierungsgefäß und Rohstoffkartusche.
Auch die oft manuelle Stabilitätsprüfung kann durch eine neuartige Mess- und Beleuchtungstechnik mit anschließender Bildverarbeitung automatisiert werden. Dabei werden
verschiedene Beleuchtungsarten wie Vorder- und Hintergrundbeleuchtung sowie Laserreflektion und Transmission verwendet. Homogenitäten, Phasenseparationen, Veränderungen oder die Alterung von Formulierungen können digital erfasst werden.
Ein modularer Baukasten von Prozessmodulen ermöglicht es, die Automation an die
Anforderungen im jeweiligen Labor anzupassen und die Effizienz deutlich zu steigern.
Einleitung
Seit den 1980er Jahren haben die Laborautomatisierung und das High
Throughput Screening die pharmazeutische und chemische Forschung
grundlegend verändert. Im Pharmaund Life-Science-Labor finden sich
mittlerweile nicht nur einfache Liquid Handler, sondern auch integrierte Automatisierungs- und Handling-Lösungen werden immer mehr
zum Standard. Neben möglichst hohem Durchsatz, guter Reproduzierbarkeit und Qualität geht es vor allem auch um größtmögliche Flexibilität. Die Handhabung unterschiedlichster Stoffe, Flüssigkeiten sowie
Pulver und die variable Gestaltung
von Prozessen werden zunehmend
wichtiger [1]. Dies gilt insbesondere
bei der Entwicklung neuer Formulie-
138
TP-2015-03_Inhalt.indd 138
.
.
.
.
.
Laborautomation
Formulierungsentwicklung
Stabilitätsprüfung
Flüssigdosierung
Pulverdosierung
Autoren
Dr. Thomas Brinz
Dr. Roland Emmerich
Dr. Thomas Brinz, Jahrgang 1964, promovierte im
Jahr 1993 an der Universität Ulm, wo er anschließend als Post-Doktorand arbeitete. Seit 1995 ist er
bei der Robert Bosch GmbH beschäftigt. Bis 2003
war er im Zentralbereich Forschung und Vorausentwicklung für neue Funktionsmaterialien zuständig. Im Oktober 2003 übernahm er die Projektleitung für Bosch Lab Systems. Seit 2009 ist er
für die Business Unit Pharma bei Packaging Technology für Lab Systems and Custom Solutions
verantwortlich.
Dr. Roland Emmerich, Jahrgang 1962, studierte
Chemie an der Uni Heidelberg und promovierte im
Jahr 1995. Von 1995 bis 1999 war er bei UBM
Messtechnik beschäftigt, danach bis 2006 bei EaglePicher. Seit 2006 ist er bei Bosch Packaging Technology im Bereich Lab Systems and Custom Solutions für Business Development zuständig.
Brinz und Emmerich . Vollautomatische Entwicklung von Formulierungen
Nur fr den privaten oder firmeninternen Gebrauch / For private or internal corporate use only
Dr. Thomas Brinz und Roland Emmerich
TechnoPharm 5, Nr. 3, 138–147 (2015)
© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)
26.05.2015 14:43:47
139 von 192
a) Bevorratung und Dosierung von
Rohstoffen:
. Die Spritze kann wie eine Kartusche Rohstoffe aufnehmen.
Dadurch können unbegrenzt
viele verschiedene Rohstoffe
durch einfaches Wechseln der
Spritze als Einwegsystem mit
einer einzigen Dosiereinheit genutzt werden. Eine Reinigung
bei Materialwechsel entfällt.
. Das Vorratsvolumen kann
durch die Verwendung unterschiedlicher Spritzendurchmesser an die Formulierungsaufgabe angepasst werden, wobei
auch bei größeren Vorräten die
Dosiergenauigkeit erhalten
bleibt.
8%
Neuartige Formulierungsund Dosiertechnologie
Eine eigens entwickelte Spritze
(s. Abb. 1) verspricht dem pharmazeutischen Labor große Fortschritte.
Die Spritze erfüllt dabei zwei unterschiedliche Funktionen:
6%
4%
2%
0%
0.001
0.01
0.1
1
10
100
Dispensed mass [g]
Abb. 2: Abweichung der Dosierung bei verschiedenen Zielmengen mit Wasser, Alkohol, Öl und
einer Basiscreme.
TechnoPharm 5, Nr. 3, 138–147 (2015)
Die Verwendung entsprechender Zylinder- und Kolbenmaterialien gewährleistet eine sehr
gute Medienbeständigkeit.
b) Formulierungsgefäß:
. Der Spritzenzylinder kann in
seiner Form an die Formulierungsaufgabe und notwendige
Menge angepasst werden und
gewährleistet somit eine sehr
gute Medienbeständigkeit.
. Es können die unterschiedlichsten Misch- und Rührprozesse genutzt werden.
Im folgenden Abschnitt wird die Formulierungsherstellung verdeutlicht:
1. Ein leerer oder vorgefüllter Zylinder wird als Formulierungsgefäß
auf der Anlage auf einer Waage
vorgelegt.
.
10%
Relative deviation [%]
rungen, da hier die Anzahl der möglichen Formulierungsprozesse und
die Bedeutung unterschiedlichster
Prozessparameter wesentlich größer
sind. Deshalb kann hier die Automation auch die Basis für eine höhere Effizienz, schnellere Entwicklungen und damit längere Patentlaufzeiten sein.
Beim Einsatz im Formulierungslabor stoßen die gängigen Pipettierverfahren wie Einsatz einer Systemflüssigkeit und Luftpolster oder das
Positive Displacement an ihre Grenzen. Neben der starken Viskositätsabhängigkeit bei der Verwendung einer Systemflüssigkeit ist insbesondere auch das Ansaugen und Handhaben von viskosen oder halbfesten
Stoffen und Formulierungen wie
Cremes, Salben und Gele nicht mehr
abzubilden. Auch beim Ansaugen
von Emulsionen oder Suspensionen
sind Kontaminationen und Niederschläge an der Außenseite der Pipettenspitze oder Nadel eine Herausforderung. Einige Hersteller setzen deshalb spezielle Pumpen zur Förderung viskoser Medien ein, wobei die
Limitierung beim Ansaugen nicht behoben wird.
Abb. 1: a) Ablauf der automatisierten Formulierungsherstellung b) 80- und 300-ml-Spritzen (Quelle alle Abbildungen: Robert Bosch GmbH).
139
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Abb. 4: Ergebnisse von jeweils zehn Dosierungen von sechs Additiven mit dem Zielgewicht 10 mg.
Abb. 5: Ablauf bei Filtrieren oder Mahlkugelabtrennung.
2. In den Zylinder werden je nach
Rezept nacheinander die gewünschten Rohstoffe (Flüssigkeiten und Pulver) dosiert. Dabei
kann die Zugabe auch unter
Rühren erfolgen.
140
3. Die Formulierung wird dabei je
nach Vorgabe gemischt, gemahlen, dispergiert, begast, temperiert
etc. Dazu wird der Zylinder in
übliche Schüttler oder Temperaturbäder eingesetzt oder Über-
kopfmischer und Begasungseinrichtungen werden von oben in
die Öffnung des Zylinders eingeführt. Zur Dispergierung können
z. B. Rotor-Stator-Mixer verwendet werden oder der Zylinder wird
mit Mahlkugeln in Dispergieraggregate eingesetzt (s. auch
Abb. 5).
4. Nach Abschluss der Formulierungsherstellung wird der Kolben
in den Zylinder integriert. Dabei
entweicht zunächst die Luft aus
dem Zylinder. Beim Erreichen der
Flüssigkeit steigt diese durch den
Kanal im Kolben nach oben und
eine luftfrei gefüllte Spritze kann
zur weiteren Verwendung entnommen werden.
5. Nach Abschluss des Fügeprozesses kann die luftfrei gefüllte
Spritze nun als Rohstoff für eine
weitere Formulierung, zur Charakterisierung oder zur sonstigen
Abb. 3: a) Fluidisierflügel und Innenseite Gefäß b) Pulvergefäß c) Beispiele von Metallschnecken.
TechnoPharm 5, Nr. 3, 138–147 (2015)
26.05.2015 14:43:49
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Abb. 6: Herstellung komplexer Formulierungen in der Formulierungsspritze.
Abb. 7: Schematische Darstellung des Messprinzips zur Formulierungs- und Phasenanalyse.
Weiterverwendung genutzt werden. Selbst hochviskose Formulierungen wie Cremes können nun
ohne manuelle Zwischenschritte
automatisiert weiterverwendet
werden.
In Abb. 2 sind die Ergebnisse einer
Dosierreihe mit typischen Formulierungsstoffen wie Wasser, Alkohol, Öl
und einer Basiscreme dargestellt. Die
Dosierung funktionierte dabei berührungslos, d. h., die Dosierung erfolgte mit frei fallenden Tropfen.
Die Menge wurde über eine handelsübliche Waage mit einer Anzeige-
142
genauigkeit von 0,1 mg kontrolliert.
Wie aus der Abbildung hervorgeht,
liegen die Abweichungen bei Mengen
über 50 mg Zielgewicht deutlich unter einem Prozent, bei 50 mg ungefähr bei 3 % und bei 10 mg Zielgewicht bis zu 10 %.
Das Ausmaß der Abweichungen
hängt dabei im Wesentlichen von
der Oberflächenspannung und der
damit verbundenen Tropfengröße
des jeweiligen Stoffes ab. Diesen Effekt können Anwender durch die
Verwendung eines Luftimpulses verringern, indem sie kleinere Tropfen
+ additives
+ high energy
mixing
vor dem eigentlichen Abfallen erzeugen. Höhere Genauigkeiten sind
ebenso durch die Mischung zweier
Vorstufen oder Formulierungen mit
jeweils etwas höherer und niedrigerer Konzentration zu erreichen. Dies
ist ebenso vollautomatisierbar möglich, d. h., die Anlage errechnet sich
das benötigte Mischungsverhältnis
selbst.
Zur Pulverdosierung werden metallische, keramische oder Schneckendosierer aus Kunststoff verwendet. Dabei können die in Abb. 3 dargestellten Teile wie Schnecke, Auslass, Gefäßwand und Fluidisierflügel
wie aus einem Baukasten flexibel
kombiniert und an die jeweiligen
Pulvereigenschaften angepasst werden. Je nach Fließfähigkeit und Körnigkeit werden Schnecken mit unterschiedlichen Durchmessern und
Ganghöhen eingesetzt.
Abb. 4 veranschaulicht die Ergebnisse einer Dosierreihe. Bei dieser Dosierreihe wurden sechs verschiedene
pulverförmige Formulierungsadditive
mit dem Zielgewicht von 10 mg getestet. Der rote Balken in der Abbildung visualisiert dabei eine Toleranzgrenze von 2 % (oder 0,2 mg) – in
diesem Bereich liegen auch die meisten Ergebnisse. Die größte Einzelabweichung beträgt ca. 5 %.
Durch Verwendung eines Filters
im Kolben ist die Abtrennung von
Mahlkugeln oder die Filterung der
Formulierung automatisierbar. Dabei wird – wie in Abb. 5 dargestellt
– durch Luft im Zylinder die flüssige
Phase an den Mahlkugeln oder anderen Feststoffen und dem Filter vorbeigedrückt. Durch mehrmaliges
Wiederaufziehen der Spritze und
Wiederholung des „Pumpvorgangs“
kann die Menge an abgetrennter
Flüssigkeit deutlich erhöht werden.
Durch die Kombination von Rohstoff- und Dosierbehälter mit Formulierungs-/Prozessgefäß innerhalb der
Spritze ist es möglich, alle Arten von
flüssigen oder halbfesten Formulierungen in einem automatisierten
Prozess herzustellen (s. Abb. 6). Bei
der verwendeten Einwegspritze entfällt nicht nur der Reinigungsauf-
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143 von 192
wand, zusätzlich reduzieren sich auch das Kontaminationsrisiko und der Flüssigkeitsabfall.
Charakterisierung und Stabilitätsanalyse für Formulierungen
Neben der Herstellung von Formulierungen ist außerdem
die Charakterisierung und Bestimmung von Produkteigenschaften ein wesentlicher Inhalt im Labor. Klassische Messverfahren wie pH und Viskosität sowie eine
Stabilitätsprüfung sind dabei wichtig.
Die optische Begutachtung von Formulierungen durch
den Laboranten ist dabei immer noch die gebräuchlichste
Methode im klassischen Formulierungslabor. Um das
heutzutage wesentlich höhere Probenaufkommen bewältigen zu können, wurde ein neues Messverfahren entwickelt. Dieses stellt die optische Beurteilung durch den
Menschen nach und baut auf der Kombination eines Kamerasystems, mehrerer Beleuchtungsquellen und der
Verwendung einer handelsüblichen Küvette auf (s.
Abb. 7). Die Kamera ist dabei so angeordnet, dass zusätzlich zur Küvette ein seitlich angebrachter Schirm sowie
ein unterhalb der Küvette befestigter Spiegel im Foto
erfasst werden. Die zu untersuchende Probe wird mit
einer weißen Flächenbeleuchtung nacheinander von
vorne und von hinten angestrahlt. Anschließend wird
ein Foto mit einem zur vertikalen Linie aufgefächerten
Laserstrahl erfasst. Dabei wird die durch die Probe fallende Linie auf dem seitlich angeordneten Schirm abgebildet.
Der Spiegel unterhalb der Küvette (um 45° gedreht)
wird dazu verwendet, den Boden der Küvette beispielsweise nach Sedimenten zu untersuchen. Auch hier wird
auf dem seitlich angeordneten Schirm die durch die
Probe gehende Laserlinie abgebildet.
In Abb. 8 sind die verschiedenen Bildmerkmale aufgeführt, die mit dem Verfahren erstellt werden.
Die aufgenommenen Bilder werden anschließend mittels verschiedener Algorithmen ausgewertet (s. Abb. 9).
Durch die patentierte Beleuchtungsanordnung und Auswertestrategie ist es möglich, Homogenitäten, Phasenseparationen, Veränderungen oder die Alterung von Formulierungen zu bestimmen. Für jede Phase wird ein digitaler Fingerprint ausgegeben. Durch diesen Fingerprint
ist es möglich, Formulierungen und Phasen zu klassifizieren.
Die Vorteile der Methode können anhand folgender
Beispiele verdeutlicht werden.
In den nachfolgenden Versuchsaufnahmen sind zwei
Formulierungen untersucht worden: a) eine weiße und
trübe Suspension und b) eine schwarze Lösung mit Sediment. Beide Formulierungen wurden frisch aufgerührt
und danach stehen gelassen.
In Abb. 10 ist die Ausbildung eines Bodensatzes sowohl im Auflicht als auch in der Laserreflektion nach zwei
Stunden zu erkennen. Die Höhe des Bodensatzes verän-
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Abb. 8: Formulierungen in der Küvette: a) Beleuchtung von vorne b) Beleuchtung von hinten c) Laser-Transmission d) Laserreflektion.
Abb. 9: Übersicht über Auswerte-Algorithmen.
dert sich danach bis zum Ende des
20-Stunden-Versuches nicht mehr.
Die breite Laserlinie über dem Bodensatz ist ein Hinweis für Streuzentren bzw. Partikel und damit für das
Vorliegen einer Suspension.
144
Aus Abb. 11 wird deutlich, dass
sich bereits direkt nach dem Aufrühren ein brauner Bodensatz gebildet
hat (Auflicht und Laserreflektion).
Hier ist die Laserreflektion gegenüber der vorherigen weißen Suspension deutlich schmaler bzw. die Re-
flektionshöhe wird kürzer. Das Fehlen von Partikelreflektionen und die
„Wanderung nach oben“ weist auf
Luftblasen hin und auf das Vorliegen
einer schwarzen Lösung in der oberen Phase.
TechnoPharm 5, Nr. 3, 138–147 (2015)
26.05.2015 14:43:53
Beim Vergleich beider Bilderserien lässt sich ableiten,
dass durch die Kombination mehrerer unabhängiger Beleuchtungen und Analysen die Sicherheit der Erkennung
von Phasengrenzen und Separation und der damit gewonnene Informationsgehalt bei der Untersuchung von
Formulierungen deutlich gesteigert werden können.
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führen automatisierte Prozesse und damit parallel durchführbare Versuche zu einer enormen Verbesserung der
Ergebnisse. Die Tests können mit verhältnismäßig geringem Aufwand beliebig oft wiederholt werden. Bei der
Untersuchung in einem chemischen Formulierungslabor
konnte gezeigt werden, dass sich die Effizienz im Labor
schätzungsweise um den Faktor 2,5 steigern lässt, was
einer Einsparung von 60 Prozent in Bezug auf Zeit und
Kosten bedeutet.
Einen weiteren entscheidenden Vorteil liefert das automatisierte Labor (Abb. 12), denn oftmals werden bei manuell durchgeführten Versuchen zur Formulierungsentwicklung geeignete Reaktionen und Prozessparameter
erst gar nicht gefunden. Abb. 13 fasst die Ergebnisse einer
Versuchsreihe mit 200 Formulierungen zusammen. Bei
dieser Versuchsreihe wurden zwei verschiedene Lösemittel, zwei Additive und zwei Binder sowie ihre Wechselwirkung untersucht. In dem Pareto-Chart sind die wich-
TechnoPharm 5, Nr. 3, 138–147 (2015)
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Abb. 10: Weiße Suspension nach dem Aufrühren, nach 2 und 20 Stunden ( jeweils Auflicht, Durchlicht und Laserreflektion).
Abb. 11: Schwarze Lösung nach dem Aufrühren und nach 24 Stunden ( jeweils Auflicht, Durchlicht und Laserreflektion).
tigsten Einflussparameter dargestellt.
Die beiden Lösemittel und die beiden
Binder (nicht enthalten) haben keinen großen Einfluss.
Jedoch üben die beiden Additive
einen starken Einfluss aus, wobei Additiv 2 einen positiven Effekt und Additiv 1 einen negativen Effekt auf die
Zielgröße demonstriert. Ein manuel-
146
les Labor hätte dieses Additiv vermutlich als nicht verwertbar eingestuft und ausgesondert. Bei der Verwendung von DoE (Design of Experiments) und automatisierten Versuchsreihen stellte sich genau dieses
Additiv in Kombination mit Additiv 2
als besonders hilfreich heraus. Dies
ist an dem zweiten Balken mit der
Wechselwirkung von Additiv 1 und
2 zu erkennen.
Gezielte Versuchsplanung und die
automatisierte Herstellung größerer
Versuchsreihen sind ideal ergänzende Methoden zur Effizienzsteigerung in Forschungs- und Entwicklungslaboren. Höhere Erfolgswahrscheinlichkeiten, kürzere Entwick-
TechnoPharm 5, Nr. 3, 138–147 (2015)
26.05.2015 14:43:56
147 von 192
Abb. 13: Pareto-Auswertung einer Versuchsreihe mit Lacken.
lungszeiten und leichteres Upscaling
durch die bessere Datenbasis können
ohne diese Kombination nicht erreicht werden.
Abb. 12: Modulares Baukastenprinzip und Formulierungsanlage.
Fachliteratur
[1] Laborwelt Nr. 1 / 2014 – 15. Jahrgang
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