Noonan-Syndrom - Kindernetzwerk

Kindernetzwerk e.V.
für Kinder, Jugendliche und (junge) Erwachsene mit
chronischen Krankheiten und Behinderungen
Krankheitsübersicht
Noonan-Syndrom
KINDERNETZWERK
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Mit den in dieser Krankheitsübersicht enthaltenen Informationen bietet das
Kindernetzwerk e.V. lediglich einen ersten Überblick über die Erkrankung, die
Behinderung oder das entsprechende Schlagwort.
Alle Informationen werden nach bestem Wissen – mit tatkräftiger Unterstützung
unseres pädiatrischen Beraterkreises und wissenschaftlichen Fachbeirats – aus
diversen Quellen ( Fachbücher, Fachartikel, Kindernetzwerk-Archiv sowie aus dem
Internet ) zusammengestellt.
Bei der Krankheitsübersicht wird darauf geachtet, dass die Informationen verständlich
und gut leserlich geschrieben sind. Wir möchten Eltern, Betroffenen und
Nichtmedizinern dadurch ermöglichen, insbesondere auch seltene Erkrankungen
besser zu verstehen.
Wir streben einen möglichst hohen Grad an Aktualität an, können aber wegen des
rapiden medizinischen Fortschrittes nicht in jedem Fall garantieren, stets den
allerneusten Stand des Wissens komplett abzubilden. Gerade deshalb empfehlen wir,
sich immer an einer der zuständigen Selbsthilfegruppen zu wenden (siehe beiligende
Adressen) um dort weiteres aktuelles Material anzufordern und individuelle Beratung
einzuholen!
Die Krankheitsübersicht ist nur für Ihren persönlichen Gebrauch bestimmt. Eine
Weitergabe an Dritte ist aus urheberrechtlichen Gründen nicht gestattet. Die
Unterlagen erheben keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Die Inhalte der beigefügten
Materialien stellen keine Bewertung von Seiten des Kindernetzwerks dar, sondern
dienen der übersichtlichen Zusammenfassung vorhandener Informationsmaterialien
in kompakter Form.
Bei einem Teil der Krankheitsbildern liegen beim Kindernetzwerk noch umfassendere
Informationen (Infopakete) vor. Näheres erfahren sie über die Geschäftsstelle.
Aufgrund der Seltenheit vieler Erkrankungen ist es nicht möglich, bei allen
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Noonan-Syndrom
XX-Turner-Phänotypus
Pseudo-Turner-Syndrom
Zusammengestellt für das Kindernetzwerk von:
Katharina Maidhof-Schmid
Fachlich begleitet von:
Frau Ulrike Wößner, Noonan-Kinder e. V.
Prof. Dr. Jörg Klepper, Aschaffenburg
Mai 2011
Kurzbeschreibung:
Das Noonan-Syndrom (NS) ist nach der amerikanischen Kinderkardiologin Jaqueline Noonan benannt, die 1963 erstmals bei neun Patienten dieses Krankheitsbild beschrieb.
Beim Noonan-Syndrom handelt es sich um eine genetisch bedingte Erkrankung, die sowohl
Kinder wie auch Erwachsene betrifft.
Neben einem charakteristischen äußeren Erscheinungsbild finden sich bei diesem Syndrom eine Reihe von Fehlbildungen an inneren Organen und ein (proportionierter) Kleinwuchs.
Das Syndrom ähnelt dem Ullrich-Turner-Syndrom und wurde daher früher auch als
- Pseudo-Turner-Syndrom
- XX-Turner-Syndrom
- Male-Turner-Syndrom
bezeichnet.
Im Gegensatz zum Turner-Syndrom mit der Chromosomen-Konstitution X0 liegt beim Noonan-Syndrom jedoch ein normaler numerischer Chromosomensatz vor.
Symptome:
Die körperlichen Merkmale können sehr unterschiedlich ausgeprägt sein und treten nicht bei
allen Kindern gleichermaßen auf, sie können sogar ganz fehlen. Mit steigendem Lebensalter
verändern sich die Auffälligkeiten der Symptome, beim Erwachsenen werden die Gesichtszüge feiner oder können ganz unauffällig sein.
Gesichtsmerkmale/charakteristische Gesichtszüge:
Gesicht
• Großer Kopf, kleines Gesicht
• Prominente Stirn
• Schmale Schläfen
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Augen
• Hypertelorismus (weit auseinander stehende Augen)
• Ptosis (hängende Augenlider)
• Schräg herabgezogene Augen
• Epicanthalfalte (zusätzliche Falte über dem inneren Lidwinkel)
• Schielen, Kurzsichtigkeit und abnorme Hornhautkrümmung kommen häufig vor
Nase
• Flachgedrückte Nasenwurzel
• Breite Nasenflügel, besonders im Säuglings- und Kleinkindesalter kann es zu Atembeschwerden kommen
Mund
• Starke Oberlippe unter tiefer Mittelfurche, herabgezogene Mundwinkel
• Hochgewölbter Gaumen (kann zu Sprachproblemen führen)
• Kleiner Kiefer, dadurch Malokklusion (Fehlbiss)
• Oft verspätetes Zahnen und erhöhte Kariesgefahr
• Zahnfehlstellungen sind nicht selten
• Kleines Kinn, flache Backenknochen
Ohren
• Niedrig angesetzte, gedrehte Ohren mit verdicktem Außenrand
• Leichte Hörminderung durch häufige Mittelohrentzündungen
• Gelegentlich sensorisch bedingter Hörverlust
Haare
• Tiefer Haaransatz
• Lockige, wollige Haare
Hals
• Der Hals ist kurz und breit
• Ein sehr charakteristisches Symptom ist Pterygium colli (Flügelfell), eine verbreiterte
Nackenhaut mit zur Schulter ziehender Falte bei tiefer Haargrenze
• Bei Säuglingen findet sich „zuviel“ Haut im Nackenbereich (Schwimmhaut)
Muskel-und Skelettsystem
Brust
• Der Brustkorb ist breit und schildförmig (Schildthorax) häufig mit
• Trichter -oder Hühnerbrust (Pectus excavatum, Pectus carinatum)
• Die Brustwarzen liegen weit auseinander und erscheinen unterentwickelt
• Anomalien der Wirbelsäule kommen vor: Kyphoskoliose, S-förmig gebogene Wirbelsäule
Arme/Hände
• Häufig besteht eine Achsenabweichung der ausgestreckten Arme (Cubitus valgus)
• An den Händen können eine Klinodyktalie (ein seitwärts abgebogener 5. Finger), und
• Vierfingerfurche und kurze, breite Fingernägel vorkommen
• Ödembildungen an Hand- und Fußrücken bei Neugeborenen und im Kleinkindesalter
Muskulatur
• Häufig besteht eine Muskelhypotonie und eine Überdehnbarkeit der Gelenke
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Innere Organe
Herz
Viele Noonan-Patienten haben angeborene Herzfehler. Die häufigsten Anomalien sind:
•
Pulmonalstenosen (=Verengung der Lungenschlagader) im Bereich ihres Ursprungs, aber auch peripher
•
Septumdefekte (Septum = Herzkammerscheidewand) entweder im Vorhof oder in
den großen Herzkammern
•
Kardiomyopathien (krankhafte Vergrößerung der Herzmuskulatur)
Urogenitalsystem / Leber
• Nierenfehlbildungen
• Bei Jungen entwickeln sich die äußeren Genitalien oft unvollkommen:
Kryptorchismus (Hodenhochstand), Mikropenis, kleine Hoden
• Lebervergrößerung
Blutbildendes System
• Blutgerinnungsstörungen sind häufig, Blutungsneigung bei Faktor X-Mangel
Wachstum und Entwicklung
• Viele Noonan-Kinder sind Frühgeborene. Die Geburtsgröße ist eher klein (durchschnittlich 47 cm), das Geburtsgewicht erscheint auf Grund der Oedeme normal bzw. zur Körpergröße hoch. In den ersten Wochen und Monaten entwickeln sich die Kinder sehr
schlecht, da fast immer eine Saugschwäche besteht und es zu häufigem, starkem Erbrechen kommt. Die Kinder gedeihen schlecht und vertragen viele Nahrungsmittel nicht.
Eine Sondenernährung kann erforderlich und hilfreich sein. Meistens bessern sich die Ernährungsprobleme nach der Kleinkinderzeit.
• Die Noonan-Kinder bleiben im Wachstum weit zurück (meist unter der 3. Perzentile).
Männliche Noonan-Patienten erreichen eine durchschnittliche Größe von 161cm, NSPatientinnen werden im Mittel 151cm groß. Die Knochenreifung ist verzögert.
• Der Pubertätseintritt ist bei Mädchen und Jungen oft um 2 bis 4 Jahre verzögert, manchmal findet ein später Wachstumsschub um das 20. Lebensjahr statt. Mädchen mit Noonan-Syndrom haben eine verspätete Menarche. Als erwachsene Frauen haben NoonanPatientinnen einen normalen Menstruationszyklus und sind fertil, bei männlichen Patienten ist die Fertilität oft vermindert.
Verhalten und Intelligenz
• Kindern mit Noonan-Syndrom zeigen häufig psychomotorische Entwicklungsverzögerungen und Lernschwierigkeiten in einigen isolierten Bereichen. Die Meilensteine der körperlichen Entwicklung wie selbstständiges Sitzen, Laufen und Sprechen werden verzögert
erreicht.
• Die sprachliche Entwicklungsverzögerung kann durch häufige Mittelohrentzündungen
und dadurch resultierende Hörminderung mitbedingt sein. Viele Kinder haben Probleme
mit der Artikulation.
• Eine geistige (meist gering ausgeprägte) Retardierung liegt jedoch bei weniger als 25%
der Kinder vor (IQ: 69-82).
• Einige Kinder können eine Regelschule besuchen, die meisten benötigen aber intensive
Förderung wie Logopädie und Krankengymnastik.
• Über die Verhaltens- und Persönlichkeitsmerkmale wird sehr unterschiedlich berichtet.
Viele der Noonan-Kinder werden von ihren Eltern im Verhalten als „schwierig“, verhaltensauffällig und sehr eigensinnig beschrieben. Die sozialen Fähigkeiten sind bei Noonan-Kindern oft besonders gut entwickelt. Die Kinder sind warmherzig, liebenswürdig und
sehr besorgt um das Wohlergehen anderer.
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Diagnostik:
Bei Mädchen kann eine Chromosomenanalyse ein Ullrich-Turner-Syndrom, durch Analyse
spezifischer Gene die Mehrzahl ähnlicher Symptome ausgeschlossen werden.
Die Diagnose wird klinisch anhand der Symptome gestellt. Das Vorliegen eines Noonan-Syndroms ist wahrscheinlich, wenn mehrere Symptome bei einem Kind zusammentreffen. Da
aber viele Symptome recht unspezifisch sind und auch bei anderen Krankheitsbildern vorkommen, ist die Diagnose oft problematisch.
Seit 2001 gibt es neue Möglichkeiten in der Diagnostik. Es wurde ein Gen beschrieben, das
für einen Teil der Noonan-Fälle verantwortlich zu sein scheint. Mit molekulargenetischen
Untersuchungen können Mutationen auf dem sogenannten PTPN11-Gen erkannt werden.
Dadurch kann die Diagnose in ungefähr 61% der Fälle bestätigt werden. Eine weitere genetische Erkrankung, das LEOPARD Syndrom, wird ebenfalls durch Mutationen im PTPN11Gen verursacht (allelische Erkrankung).
Ursachen:
Bei ungefähr 60% der Noonan-Patienten liegt ein Defekt auf dem PTPN11-Gen vor, das auf
dem langen Arm des Chromosom 12(q22-qter) lokalisiert ist. Das PTPN11 Gen kodiert das
SHP-2 Protein.
Dieses Protein, die Rezeptor-Phosphotyrosin-Phosphorylase hat eine zentrale Regulatorfunktion bei fast allen wesentlichen Stoffwechsel- und Wachstumsvorgängen.
Die Vielfalt der Symptome lässt sich durch diesen Gendefekt erklären. Das Syndrom wird in
der Regel autosomal dominant vererbt, d.h. die Erkrankung wird an alle Kinder weitergegeben, allerdings in ganz verschiedener Ausprägung (Penetranz). Die Übertragung geschieht
fast immer durch die Mutter, da männliche Noonan-Patienten meist unfruchtbar sind.
Mittlerweile kann man einigen spezifischen PTPN11-Mutationen charakteristische Symptome
der Erkrankung zuordnen (Genotyp-Phänotyp-Korrelation).
Anfang 2006 wurde ein weiteres Gen (KRAS) als eine Ursache des Noonan-Syndrom identifiziert, insbesondere scheint es für die schwer ausgeprägten Formen des Noonan-Syndroms
verantwortlich zu sein. Man vermutet, dass etwa 2-5% der Noonan-Fälle durch Mutationen
des KRAS -Gens verursacht werden,
Das KRAS-Gen kodiert für eines von mehreren in der Zelle vorkommnden Ras-Proteinen,
die bei Wachstums und Regulierungsprozessen eine wichtige Rolle (Ras-Signalkaskadeweg)
spielen.
Mutationen am SOS1-Gen, das ebenfalls den ras-Signalweg steuert, machen vermutlich weitere 10-20% der Noonan-Fälle aus. Noonan-Patienten mit dieser Mutation zeigen die charakteristischen Anzeichen des Syndroms, wobei das Längenwachstum und die geistige Entwicklung normal verlaufen und die Herzfehler weniger schwer ausgeprägt sind.
Bei weiteren 7-30% der Noonan-Fälle können mittlerweile Mutationen am RAF1-Gen identifiziert werden. Fast alle Patienten mit dieser Mutation leiden unter einer hypertrophen Kardiomyopathie.
Veränderungen am MEK1-Gen zeigen sich bei 4% der untersuchten Noonan-Patienten, Mutationen am BRARF-Gen werden bei 2% der Noonan-Fälle als Ursache vermutet. Diese Patienten weisen neonatale Wachstumsverzögerung und leichte kognitive Defizite auf.
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Auch nach der Entdeckung dieser neuen Noonan-Gene lassen sich bei 30% der Fälle keine
Veränderungen in den genannten Genen finden
Viele Fälle treten sporadisch auf, die Eltern der betroffenen Kinder sind also nicht selbst Träger des Noonan-Syndroms.
Häufigkeiten:
Das Noonan-Syndrom ist eines der häufigsten genetischen Syndrome und kommt mit einer
Häufigkeit von 1: 1 000 bis 1 500 vor.
Möglicherweise liegt die Inzidenz noch höher, da viele Fälle mit mild ausgeprägter Symptomatik nicht erkannt werden.
Es betrifft Jungen und Mädchen gleichermaßen.
Nach dem Down-Syndrom ist es die zweithäufigste genetische Ursache für Herzfehlbildungen.
Verwandte Krankheiten / Differentialdiagnose /
Begleitfehlbildungen:
Differentialdiagnostisch muss das Noonan-Syndrom abgegrenzt werden zum
• Ullrich-Turner-Syndrom: Auch hier besteht ein ausgeprägter Minderwuchs, eine meist
normale Intelligenz, Ausbleiben der Pubertät, Infertilität, Nierenanomalien und Herzfehler.
Bei diesem Syndrom lässt sich aber eine Chromosomenanomalie (Monosomie X) nachweisen.
•
Partiale Trisomie 22: auch hier führt die Chromosomenanalyse zur Diagnose.
•
Cardio-Facial-Cutan-Syndrom: Dieses Syndrom gilt als eine Variante des Noonan-Syndroms und hat eine sehr ähnliche Symptomatik. Dazu kommen noch Auffälligkeiten der
Haut, Krampfleiden und mentale Retardierung. Bei CFC-Patienten konnten bisher keine
Mutationen am PTPN11-Gen nachgewiesen werden – ursächlich sind Mutationen in 4
verwandten Genen (Ras/MAPK-Gene: KRAS, BRAF, MEK1, MEK2)
•
NF-NS-Syndrom: Eine Kombination aus Neurofibromatose und Noonan-Syndrom. Es
wird als eigenständiges Syndrom (Watson-Syndrom) oder als eine besondere Variante
des Noonan-Syndroms gesehen.
•
Multiple Lentigines(LEOPARD) Syndrom: Die Haut ist übersät mit linsenförmigen Flecken, elektrokardiographische Auffälligkeiten, Schwerhörigkeit. Auch bei diesem Syndrom konnten spezifische Mutationen am PTPN11- Gen nachgewiesen werden (allelische Erkrankung)
•
Aarskog-Syndrom: Minderwuchs, Auffälligkeiten im Gesicht und an den Händen
•
Costello-Syndrom: wird verursacht durch Mutationen im HRAS-Gen.
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Standardtherapie:
Eine ursächliche Therapie und eine Heilung des Noonan-Syndroms ist nicht möglich, man
versucht die jeweils führenden Symptome zu behandeln. Das größte Problem stellt meistens
der Herzfehler dar.
 Operative Korrektur von Herzfehlern
 Behandlung der Hypertrophie des Herzmuskels
 Operative Entfernung des Pterygium colli
 Kryptorchismusoperation
 Behandlung des Kleinwuchses:
Durch eine Therapie mit Wachstumshormon wird versucht, die Wachstumsgeschwindigkeit zu verbessern und die Körperhöhe in den Normbereich zu bringen. Der Erfolg
der Wachstumshormontherapie ist jedoch begrenzt und ist nicht so gut wie bei den
Turner-Patientinnen. Eine Wachstumshormonbehandlung ist derzeit in Deutschland
für das Noonan-Syndrom nicht zugelassen und kann daher nur in Einzelfällen durchgeführt werden, in denen z. B. ein Wachstumshormonmangel nachgewiesen wurde.
 Augenund
ohrenärztliche
Untersuchung
und
Behandlung:
Versorgung mit entsprechenden Brillen und Hörgeräten
 Untersuchung der Blutgerinnung, vor allem vor anstehenden Operationen
 Intervention bei Fütterungsproblemen
 Untersuchung und frühzeitige Behandlung bei Lern- und Sprachproblemen (Frühförderung, Ergotherapie, Krankengymnastik, Logopädie)
Weitere Therapien, zum Teil noch in der Erforschung:
•
•
Intensive Frühförderung in allen verzögerten Bereichen
Frühe orthopädische Versorgung
Prognose:
Die Prognose ist vor allem abhängig von der Art und der Schwere des Herzfehlers und ob
und wie weit eine geistige Retardierung vorliegt.
Beratung der Familien:
Genetische Beratung
Familien, in denen das Noonan-Syndrom vorkommt, sollten bei Kinderwunsch eine humangenetische Beratungsstelle aufsuchen, um sich über das Wiederholungsrisiko zu informieren.
Erziehungsberatung und psychologische Beratung:
Hilfreich ist eine psychologische Beratung zum Umgang mit schwierigen Verhaltensweisen
der Kinder.
BUNDESVERBÄNDE
Bei folgenden BUNDESWEITEN ANLAUFSTELLEN können Sie
Informationsmaterial anfordern. Fragen Sie dort auch nach Ansprechpartnern des
jeweiligen Verbandes in der Umgebung Ihres Wohnortes! Falls vorhanden, sind
auch Auslandsadressen mit aufgelistet. Bitte haben Sie dafür Verständnis, daß wir
in Bereichen, in denen bereits bundesweite Ansprechpartner existieren, primär
diesen Initiativen den Versand von Informationsmaterial und die Vermittlung
spezieller Hilfen überlassen. Bei zusätzlichen Fragen können Sie sich natürlich
jederzeit wieder an das Kindernetzwerk wenden!
Bundesverband Kleinwüchsige Menschen
VKM Bundesselbsthilfeverband
und ihre Familien e.V. (BKMF)
Kleinwüchsiger Menschen e.V.
Leinestr. 2
Lieneschweg 46
28199 Bremen
Tel.: 04 21/33 61 69-0
Fax: 04 21/33 61 69 18
49076 Osnabrück
Tel.: 05 41/13 15 14
Fax: 05 41/1 27 76 61
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Ulrike Wößner
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