Endokrinologie in der Intensivmedizin

Endokrinologische Störungen
in der Intensivmedizin
Roland Gärtner
Medizinische Klinik Innenstadt
Universität München
Endokrine Probleme bei schweren
Allgemeinerkrankungen
• Regelhaft Veränderungen der normalen
Hormon – Homöostase
- hypophysär – hypothalamische Achse
- peripherer Metabolismus
Klinisch wichtig, da
• DD zur möglicherweise begleitenden primären
Hormonstörung
• Muß man diese Hormonstörungen behandeln ?
Unterscheidung:
akute – chronische Erkrankung:
Akut:
- allgemeine Stresshormon – Aktivierung
- Interaktion Zytokine –Hormonsystem
Chronisch:
- Katabolismus und dessen Einfluss auf die Hormon –
Homöostase
Zirkadiane hypophysäre
Sekretion bei Schwerkranken
GH (µg/L)
TSH (mU/L)
14 -
7-
21h
normal
30 -
6h 21h
chron.
PRL (µg/L)
6h
akut
21h
(Van den Berghe, 1998)
6h
Veränderungen der Schilddrüsenhormone
bei Schwerkranken
Synonyma:
T3
Nieder – T3 – Syndrom (NTS)
Euthyroid sick syndrome (ESS)
Non-thyroidal- illness – Syndrom (NTIS)
rT3
Nieder T3/ NTI - Syndrom
Mortalität
TSH
T4
Normalbereich
T3
Schwere der Erkrankung
Rekonvaleszenz
Das NTI - Syndrom
Schon lange bekannt:
bTSH, FT3 und FT4 sind
prognostische Parameter
Abhängigkeit: TSH, Mortalität,
APACHE II - Score
% Mortality/ APACHE II Score
90
80
70
60
50
APACHE II
Mortality
40
30
20
10
0
< 0.4
0.4-1.0 1.0-3.0 3.0-5.0
> 5.0
basales TSH (mU/ml) bei Eintreffen
auf Intensivstation
Rothwell PM et al,
Anaesthesia 1993
Serum T4/TSH und Mortalität
(N = 200, Mittelwerte)
120
100
80
verstorben
überlebt
60
40
20
0
0
2
bTSH (mU/l)
4
6
Rothwell PM et al,
Anaesthesia 1993
Schilddrüsenparameter bei
verschiedenen Krankheiten
Krankheit
T4
FT4
Herzinfarkt
+
+
Niereninsuff.
+
+
T3
FT3
rT3
TSH
Operation
Diab.mell.
Fasten
Sepsis
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Labordiagnostik bei V.a. SchilddrüsenFunktionsstörung
Bei Schwerkranken bTSH allein nicht ausreichend!!
erhöht
supprimiert
fT4
Hyperthyreose
normal fT3
subklinische
Hyperthyreose
TSH
normal
Euthyreose
erhöht
normal
subklinische
Hypothyreose
niedrig
Hypothyreose
fT4
Das NTI - Syndrom
Pathophysiologie ?
NTIS - Pathophysiology
Cytokines (5´DI, TSH)
Glucorticoids (5´DI, TSH)
Decreased uptake of T4 in hepatocytes
Inhibition of TBG-binding
Impaired 5´deiodinase activity
NTI - peripherer T4/T3 Metabolismus
Hemmung der Typ I Deiodinase:
Glucocorticoide
Aber: Typ III DJ hochreguliert
intrazellulär Euthyreose
Beeinflussung der T4 - Bindung an TBG:
Freie Fettsäuren
Medikamente (Furosemid)
Das NTI - Syndrom
To treat or not to treat?
Pat. mit NTIS haben keine klinischen Zeichen einer
Hypothreose, also keine:
alveoläre Hypoventilation (Hyperkapnie)
Hypothermie
Hyponatriämie
verlängerte QT-Zeit
d.h. die im Serum gemessenen Werte spiegeln nicht die
klinische Situation wider, sie sind euthyreot!
Fazit
Die Veränderungen der Schilddrüsenparameter sind
physiologisch, daher keine Substitution von T3 oder T4
Ausnahme: Nach Herzlungenmaschine
Substitution von T3 in den ersten Stunden
postoperativ möglicherweise sinnvoll
Bei Langzeit – Schwerstkranken eine kombinierte
TRH/GHRH – Stimulation neuer Ansatz – Studien fehlen
Das NTI - Syndrom
Klinische Bedeutung ?
Diagnostische Probleme
Patienten mit primären Schilddrüsenerkrankungen
haben auch ein NTI - Syndrom!
TSH - Erniedrigung bei primärer Hypothyreose
T4/T3 - Erniedrigung bei manifester Hyperthyreose
DD: subklinische Hyperthyreose
Fazit
Bei chronisch oder akut Kranken primär immer
TSH, FT4 und FT3 – Bestimmung !!
TRH – Test zur Differenzierung:
DD: subklinische / manifeste Hyperthyreose
NTIS
Leicht erhöhte TSH Werte oder nur gering erhöhte
freie Hormonspiegel verschleiern die Schwere der
primären Schilddrüsenerkrankung bei
Schwerkranken
Nieder T3/ NTI – Syndrom bei Hyperthyreose
T3
Mortalität
T4
Normalbereich
TSH
Schwere der Erkrankung
Rekonvaleszenz
Nieder T3/ NTI – Syndrom bei Hypothyreose
TSH
Mortalität
Normalbereich
T3
T4
Schwere der Erkrankung
Rekonvaleszenz
Laborkonstellation bei Schwerkranken mit
Hypothyreose
TSH basal inadaequat hoch zur Schwere der Erkrankung
erniedrigtes FT4 und FT3
erhöhte CK und LDH, Hyponatriämie
Alveoläre Hypoventilation, Hyperkapnie
Fallbeispiel:
Patientin nach Magenresektion wegen Karzinom,
Weaningprobleme (Hyperkapnie!)
Vorgeschichte:Thyreoidektomie vor Jahren, T4-Sustitution
TSH basal 4,5 µU/ml (0,4 – 4,0 µU/ml)
FT4 0,2 ng/ml (0.8-1,8)
FT3 1,2 pg/ml (2,2-4,3)
Problem: Thyroxin-Substitution
bei Schwerkranken
• Meist PPI-Therapie bei Schwerkranken
• Enterale kontinuierliche Sondenernährung
• Magenentleerungsstörung
•
•
•
•
L-Thyroxin – Resorption erschwert
Höhere Dosen notwendig
L-Thyroxin Lösung (Lixin liquid Henning)
Alternativ: L-Thyroxin inject Henning alle 3-5 Tage
Fallbeispiel: Thyreotoxische Krise
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•
48-jährige Patientin
Fieber 39,5°C
Wässrige Durchfälle
Tachykardie bis 160´min
RR 140/60 mmHg
BZ 240 mg%
pH 7,47, pO2 122, pCO2 23,5
Unruhe im Wechsel mit Somnolenz
DD:
GI-Infekt mit Sepsis
und VH-Flattern
Erstmanifestation DM
Therapie:
Cetriaxon
Supportive Therapie
Diagnose: TSH supp
FT4 3,2 ng/ml
FT3 4,8 pg/ml
Untersuchungsbefunde bei thyreotoxischer Krise
Allgemeinsymptome:
warme, gut durchblutete Haut, Fieber mit inadäquater Tachykardie
Schilddrüsenspezifisch:
Struma, knotig oder diffus, Zeichen der endokrinen Orbitopathie
Kardiovaskulär:
Sinustachykardie mit verkürzter QT - Zeit, oder VH- Flimmern
Zeichen der Rechtsherz - Dekompensation
Hohe RR - Amplitude, meist normaler oder niediger diast. Wert
Gastrointestinal:
gesteigerte Darmmotilität, Diarrhoe, subakutes Abdomen
Neuromuskulär:
psychomotorische Unruhe, Agitiertheit, wechselnd mit Adynamie,
ausgeprägte myasthenische Muskelschwäche, Pseudobulbärparalyse
HYPERTHYREOSE : Cardiovaskuläres System
 Periphere hämodynamische Veränderungen
> peripherer Widerstand vermindert
> Konstriktion im venösen System
> erhöhter O2 - Verbrauch bei gesteigertem Metabolismu
> Blutvolumen vermehrt (Na-Rückresorption an der Niere)
Erhöhter Füllungsdruck, Vorlast erhöht,
Nachlast vermindert, Muskel/Haut vermehrt durchblutet
„high output failure“ (hyperdynamisches Herzversagen)
 Klinische Charakteristik: warme Peripherie trotz
biventrikulärer Herzinsuff.
Schilddrüsenhormone und Leber
 Direkter Effekt auf Lebermetabolismus
 Gesteigerter O2 - Verbrauch
 Erhöhte APH, Na+K+ATPase, Cytochrom p450
 Verminderte Zirkulation
Nekrosen, Vakuolen in den Hepatozyten,
Portale Infiltration mononukleärer Zellen,
Mitochondrienveränderungen, Hyperplasie
Diagnose
• TSH supprimiert
• FT4 inadäquat hoch zur Schwere der
Erkrankung (< 2-fach über Norm)
• Hohe der FT4 Werte sprechen eher gegen
eine thyreotoxische Krise!!
• FT3 kann normal sein !!
• Ausschluß einer Sepsis (CRP, PCT,
Kulturen)
• UKG: global hyperdynamische
Herzfunktion
Behandlung der thyreotoxischen Krise
1) supportiv: > hochkalorische parenterale Ernährung
> frühzeitige Intubation
> Sedierung
2) Schilddrüsenhormon - Wirkung blockieren:
> Propranolol 1 mg i.v. - 10 mg i.v.
> oral: 3-4 x 40-80 mg
3) Blockierung der Schilddrüsenhormonbildung:
> Thiamazol 3 x 40 mg i.v.
> oder: Propylthiouracil 3-6 x 100 mg p.o.
> Prednisolon 100 - 250 mg/die
>>>
Frühzeitige = sofortige Thyreoidektomie
Nebenniereninsuffizienz
M. Addison
Fallbeispiel:
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•
•
65-jähriger Arzt Op wegen Leistenhernie
Postop: niedriger RR, resp. Insuffizienz
Komatös
Akutes Abdomen
Katecholaminpflichtiger Kreislauf
Laparatomie: kein Befund
Multiorganversagen-Tod
Obduktion: atrophische Nebennieren
Ursache: chronische Steroidmedikation wegen
Rheuma, anamnestisch nicht angegeben!
Ursachen: NNR-Insuffizienz / Addison - Krise
• CAVE: chronische Steroidmedikation!!
• Trauma/Blutung/Amyloid/Sepsis(Waterhouse-Friedrichsen)
• Metastasen
• Autoimmun (Polyautoimmunerkrankung Typ II)
• Infektiös/ AIDS:
 CMV, Mycobakterien (5% der HIV - Patienten)
 Interferon-α >Autoimmunadrenalitis (45% AK positiv!)
 Tuberkulose
• HVL – Insuffizienz (Infarkt, CMV)
KLINIK Akute NNR - Insuffizienz
Hypotension bis Schock
Dehydradation
Fieber
Stupor bis Koma
akutes Abdomen
Hyperpigmentation (nur bei chron. und prim. NNR - Insuff!!)
bei akuter NNR - Insuff.: eventuell Flankenschmerz
bei sekundärer NNR - Insuff.:
oft sehr ausgeprägte Hypoglykämie (Fehlen von HGH)
eventl. Zeichen des Hypogonadismus oder
Hypothyreose
Relative NNR-Insuffizienz bei
Schwerkranken
• Akut: Cortisol und ACTH erhöht, Cortisol nicht
supprimierbar durch Dexamethason
• Normal
– Cortisol > 35 µg %
− ∆-Cortisol im ACTH – Test > 9 µg %
• Relative NNR – Insuffizienz
– Cortisol < 35 µg %
– D-Cortisol im ACTH – Test < 9 µg %
Hydrocortison Substitution bei Sepsis
Annane D et al JAMA 288, 2002
300 Patienten mit Sepsis,
multizentrische Studie, Placebo-kontrolliert
229 mit vermindertem Cortisol- Anstieg auf ACTH- Stimulation
Therapie: 200 mg Hydrocortison + 50 mg Fludrocortison
Ergebnis:
28 Tage Mortalitäts- Reduktion von 63% auf 53% (p<0.02)
Hydrocortisone (HC) / Fludrocortisone (F) bei
septischem Schock: outcome
1.0
Non-Responder (n=229)
Überlebenswahrscheinlichlichkeit
0.8
Alle Patienten (n=299)
0.8
HC/F
0.6
0.4
1.0
HC/F
0.6
0.4
Placebo
0.2
0.2
p=0.02*
0
4
1.0
8
12
16
20
24
28
Responder (n=70)
0.8
Placebo
p=0.03*
0
4
8
12
16
20
24
28
Zeit (Tage)
HC/F
0.6
* Kaplan-Meier-Analyse (Tage bis Tod),
0.4
Placebo
0.2
adjustierte Daten
p=0.81*
0
4
8
12
16
20
24
28
Cooper et al
N Engl J Med 348; 2003
Corticoid therapy in
Acutely ill patients
N Engl J Med. 2008 Jan 10;358(2):111-24
Hydrocortison-Substitution bei
Schwerstkranken
• Keine Hydrocortison-Substitution mehr
generell empfohlen
• ACTH – Test nicht aussagekräftig
• Entscheidung zur Substitution individuell, je
nach klinischem Eindruck
• Verbesserung der Testverfahren für Cortisol
dringend notwendig
• Berücksichtigung von CBG in der
Interpretation der Cortisol-Werte
Fallbeispiel:
• 48-jähriger Patient,
komatös, aber keine
Seitenneurologie,
Peritonitiszeichen,
Fieber,
respiratorische
Insuffizienz mit
Hyperkapnie, hoher
Katecholaminbedarf,
Hyponatriämie
DD: Sepsis
Keine Infektquelle
PCT und CRP niedrig
Auffällig: blasse Haut, keine
Sekundärbehaarung
Endo-Labor:
Cortisol, TSH, FT4, LH, FSH,
PRL niedrig
Dx: hypophysäres Koma
Behandlung des hypophysären
Komas
• Hydrocortison-Substitution (200 mg/24 h)
• NaCl 0,9% 500 ml/h bis ZVD und Serum Na
normal
• Parenterale Ernährung, Cave Hypoglykämie
• Erst 24h nach Hydrocortison:
– L-Thyroxin-Substitution 500 µg iv, danach 1,5
µg/kg KG
Patientin B.D. 40 J. - Anamnese
etwa vier Stunden vor Aufnahme:
• Flankenschmerzen bds.
• Übelkeit, Brechreiz
• starkes Herzklopfen
• subjektiv in Zusammenhang mit Lachsmahlzeit gebracht
• ärztl. Bereitschaftsdienst gerufen → Metoclopramid
zwei Stunden vor Aufnahme:
• Atemnot
• erneuter Ruf d. ärztl. Bereitschaftsdienstes
• Furosemid, Rettungsdienst verständigt
Patientin B.D. 40 J. - Anamnese
bei Eintreffen Rettungsdienst:
• generalisierter Krampfanfall
• Kreislaufstillstand bei pulsloser elektrischer Aktivität
• breite Kammerkomplexe
• lichtstarre Pupillen
• kurze Reanimation, nach Gabe von Adrenalin (3 mg) Puls tstb.
Patientin B.D. 40 J. - Befunde
bei Aufnahme:
• intubiert beatmet, FiO2 0,6
• hoch katecholaminpflichtig
• peripher kalt, livides Hautkolorit
• GCS 3/15, lichstarre Pupillen, kein Babinski
• afebril
• feuchte Rasselgeräusche, keine Ödeme
• anurisch
Patientin B.D. 40 J. - Labor
Patientin B.D. 40 J. - Röntgen
Patientin B.D. 40 J. - Sonographie
9 x 6 cm großer, teils zystischer Nebennierentumor
Erstmanifestation eines Phäochromozytomes ?
Patientin B.D. 40 J. - Verlauf
• fortbestehende extreme hämodynamische Instabilität
• ausgeprägte Blutungsdiathese
• Tod im intraktablen Kreislaufversagen etwa 6 Stunden nach Aufnahme
• Obduktion bestätigt rupturiertes Phäochromozytom
Patientin B.D. 40 J. - Literatur
• Multiple organ failure as initial presentation of pheochromytoma
Herbland A, Am J Emerg Med. 2005
Hypertension due to phaeochromocytoma--an unusual cause of
multiorgan failure Kolhe N, Nephrol Dial Transplant. 2001
•
Phaeochromocytoma presenting as acute hyperamylasaemia and multiple
organ failure Gan TJ Can J Anaesth. 1994
•
•
Pheochromocytoma with multiple system failure
Banguer KJ, J La State Med Soc. 1993
Multiple organ failure and coma as initial presentation of
pheochromocytoma in a patient with multiple endocrine neoplasia (MEN)
type II A Lorz W, Intensive Care Med. 1993
•
Hypokalzämie
• Hypokalzämie häufig bei
Schwerkranken auf ICU, korreliert mit
Mortalität!
• Ursache: Hypomagnesiämie
– PTH erhöht, da Magnesium für PTHWirkung essentiell
• Therapie: Magnesium-Substitution
Unklares Koma
• An endokrine Ursache denken, wenn:
– Fieber ohne sichere Sepsiszeichen
– Akutes Abdomen, ohne morphologisch
fassbare Ursache
– Neurologie ohne Seitendifferemz
– Hyponatriämie ohne Diuretikatherapie
– Hoher, unerklärter Katecholaminbedarf
– Mechanische respiratorische Insuffizienz
– Metabolische Acidose
– BZ!!
Insulinresistenz bei Schwerkranken
• Bedingt durch
– Erhöhung der gegenregulatorischen
Hormone
• Adrenalin
• Glucocorticoide
• Wachstumshormon
– Direkte Zytokinwirkung am Rezeptor
Insulinresistenz bei Schwerkranken
• Konventionelle Therapie
– BZ im Mittel um 180 – 200 mg %
– Insulin über 200 IE/24 Stunden nicht
sinnvoll
Effekt von Insulin und Glucose
auf Entzündungsreaktion
• Insulin wirkt anti-inflammatorisch
–
–
–
–
NF-kB
I-kB
PAI
Chemoattractant factor in monocytes
• Glucose verstärkt Entzündungsreaktion
–
–
–
–
Adhäsion von Leukozyten am Endothel
Leukozyten-Migration
NO-Freisetzung
P-Selectin am Endothel
Intensive Insulin Therapy in Critical Ill
Patients
Van den Berghe et al New Engl J Med 345; 2001
Intensive treatment:
Conventional
BZ 80-110 mg%
BZ 180-200 mg%
Intensivierte Insulintherapie
Krankenhaus-, ITS-Letalität und Vermeidung von Komplikationen
Cumulative Hazard (%) in hospital death
% Risiko
0
p= 0.0009
> 150mg/dl
ITS-Letalität
40
20
40
60
< 110 mg/dl
110 –150 mg/dl
> 150 mg/dl
p< 0.01
p< 0.0001
CIP
30
80
110 - 150 mg/dl
p< 0.05
Bakteriämie
p= 0.026
20
n.s.
Inflammation
< 110 mg/dl
10
p< 0.05
>2 EryKonzentrate
0
p< 0.05
Akutes Nierenversag.
0
50
100
150
200
250
Tage nach Randomisierung
< 110 mg/dl
110 - 150 mg/dl
> 150 mg/dl
A = all patients B = > 3 days ICU stay
Van den Berghe et al NEJM 2006
A = all patients
B = > 3 days ICU stay
Van den Berghe et al NEJM 2006
Fazit
• Gefahr der Hypoglykämie bei intensivierter
Insulintherapie groß
• Hoher Personal-Aufwand
• Höhere BZ-Spiegel möglicherweise physiologisch
Intensive Insulintherapie nur bei herzchirurgischen
Patienten sinnvoll?
Generell: BZ – Spiegel anstreben > 140 < 200 mg%
Fazit
• Veränderungen der Hormone regelhaft
bei Schwerkranken
• Bedeutung noch weitgehend unklar
• Gesichert:
– Hydrocortison – Substitution bei rel. NNRInsuff ??
– Intensivierte Insulintherapie bei
chirurgischen Patienten
Vielen Dank für´s Zuhören !
Fragen?
Kommentare?