Insulin - biologische, physiologische und medizinische Grundlagen

Insulin
biologische, physiologische und medizinische
Grundlagen
Diabetes mellitus
Adrian Schuster
Inhaltsübersicht
Allgemeines
-
Geschichte
Insulinproduktion
chemischer Aufbau
Insulinrezeptor
Wirkmechanismen
Regelung
Pathologie
Diabetes mellitus
-
Ätiologie
Risikofaktoren
Einteilung
Diabetesdiagnostik
diabetische Folgeerkrankungen
Diabetestherapie
Inhalt
Modellierung
- Glucose-Transporter (GluT)
- ER und PM (SERCA-Pumpe)
2
Allgemeines
Geschichte
1500 v. Chr. Erstbeschreibung (Ebers-Papyrus)
400 v. Chr. klinische Symptome und erste
Klassifikation (Susruta)
20
Begriff "Diabetes" (Aretaeus)
1869
Beschreibung der PankreasInselzellen (Paul Langerhans)
1900
erfolgreiche Behandlung mit
Pankreas-Extrakten (Ludwig Zülzer)
1926
Darstellung, Isolierung von Insulin
1982
r-DNA für Humaninsulin
1983
Zulassung für rh-Insulin
teils: Suzanne L. Tinsley: Insulin, Glucagon, Oral Hypoglycemics and Antihyperglycemics
teils: Suzanne L. Tinsley: Insulin, Glucagon, Oral Hypoglycemics and Antihyperglycemics
3
Insulinproduktion
Pankreas
- Langerhanssche Inseln
• ß-Zellen
Allgemeines
zytoplasmatische Speichervesikel
Exocytose in Blutkapillaren
biologische Halbwertszeit: 6-10 min
Speicherung von 150-250 IE im Pankreas
tägliche Abgabe von 20-40 IE
4
Allgemeines
Bauchspeicheldrüse
Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: 0-914168-87-8
Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: 0-914168-87-8
5
Pankreas
Nahaufnahme
Allgemeines
eingebettet
zwischen
Duodenum,
Leber, Magen
und Dickdarm
J. Sooley 2001: The Effects
J. Sooley 2001: The Effects
Of Diabetes On The Body
Of Diabetes On The Body
6
Langerhans´sche Inseln
Durchmesser:
100–200 µm
J. Sooley 2001: The Effects Of Diabetes On The Body
J. Sooley 2001: The Effects Of Diabetes On The Body
Allgemeines
Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: 0-914168-87-8
Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: 0-914168-87-8
1869 durch Paul
Langerhans entdeckt
7
Langerhans´sche Inselzellen
Zelltyp
α
ß
δ
F
Produkt
Glucagon
Insulin
Somatostatin
Pankreatisches
Polypeptid
25%
60%
10%
2%
Allgemeines
F
Roche Lexikon Medizin 4. Auflage. Urban & Fischer Verlag 1999
Roche Lexikon Medizin 4. Auflage. Urban & Fischer Verlag 1999
8
chemischer Aufbau des Insulins
Proteohormon
Pre-Proinsulin: 11500 kDa
Proinsulin: 9000 kDa
Allgemeines
- Endoplasmatisches Retikulum
- nicht biologisch aktiv
9
chemischer Aufbau des Insulins
A-Kette: 21 Aminosäuren
zwei Disulfid-Brücken
B-Kette: 30 Aminosäuren
Allgemeines
Molekulargewicht ca.
6000 kDa
http://www.cmmr.uah.edu/protein/
http://www.cmmr.uah.edu/protein/
- Golgi-Apparat
10
Insulinrezeptor
Chromosom 19
Allgemeines
Muskulatur
Fettgewebe
lili Yao: Insulin receptor signaling and actions
lili Yao: Insulin receptor signaling and actions
M. Bakovic: Insulin and Glucagon
M. Bakovic: Insulin and Glucagon
11
Wirkmechanismen
insulinabhängige Aufnahme von Glc
Leber
- Glykogen-Aufbau zur Glc-Speicherung (kurzfristige
Energiespeicherung)
- Hemmung der Glykogenolyse, Lipolyse, Proteolyse
Fettgewebe
- Fettsynthese aus Acetyl-CoA (langfristige
Energiespeicherung)
- Hemmung der Lipolyse
Allgemeines
Muskulatur
- Glc-Aufnahme zur Verstoffwechselung und
Glykogen-Aufbau
12
Wirkmechanismen
keine insulinabhängige Aufnahme von Glc
- direkt von Blutzuckerkonzentration abhängig
Allgemeines
Nervenzellen
Blutgefäße
Herzmuskulatur
Nieren
13
Blutzuckerregelung
Insulin-Ausschüttung
-
Glucose
Aminosäuren
Acetacetat
(Fettsäuren)
Insulinantagonisten
-
Glucagon
Corticoide
Katecholamine
Hypokaliämie
Allgemeines
- Acetylcholin (autonomes Nervensystem)
- Glucagon (α-Zellen)
- Cholecystokinin, Sekretin, Gastrin, GIP
- ACTH, Somatotropin (δ-Zellen)
14
David A. Joyce 2002: Management of Diabetes: Insulin & Oral Hypoglycaemic Drugs
David A. Joyce 2002: Management of Diabetes: Insulin & Oral Hypoglycaemic Drugs
Allgemeines
Blutzuckerregelung
15
Insulin - Pathologie
Inselzellverlust
- angeboren, genetisch
- entzündlich
• viral
• toxisch
periphere Insulinresistenz
Allgemeines
- >200 IE/Tag Insulin nötig
- Bildung von Insulin-Antikörpern
16
Insulin - Pathologie
Insulinom
- benigner Inselzelltumor (ß-Zellen)
- Hyperinsulinismus, Hypoglykämie
• vegetative Symptome
• zentralnervöse Störungen
• Adipositas
Allgemeines
- extrem selten
17
Diabetes mellitus
lat. mellitus: mit Honig versüßt
Nüchternblutzucker: >120 mg/dl bzw. >6,7 mmol/l
relativer oder absoluter Insulinmangel
Diabetes mellitus
Insulinmangel führt aufgrund des intrazellulären
Glucosemangels zu gesteigerter Verstoffwechselung von Glykogen, Fetten und Proteinen:
- metabolische Azidose
- Glukosurie mit osmotischer Diurese
Hyperglykämie - Hypoglykämie
18
Einteilung
primär
Typ I
Typ II
MODY
MRDM
Schwangerschaft (4%)
...
-
Pankreasverlust
Infektionen
Hämochromatose
Endokrinopathien
chemisch-toxisch
...
Diabetes mellitus
-
sekundär
19
Diabetes mellitus I (IDDM)
Insulin-Dependent Diabetes Mellitus
- Typ I - juvenil
- Insulinmangeldiabetes
Diabetes mellitus
genetisch prädisponierte Form mit allmählicher Erschöpfung der
körpereigenen Insulinsekretion bis zum absoluten Insulinmangel
-
Mitteleuropa: 0,3% der Bevölkerung
gleichverteilt auf beide Geschlechter
vorrangiges Auftreten während der Pubertät
entzündliche Zerstörung der insulinproduzierenden
Zellen ("Insulitis")
20
Diabetes mellitus I (Typen)
Typ Ia
- vorrangig Kindesalter
- Manifestation nach viralen Infekten
Typ Ib
Diabetes mellitus
- bis 35. Lebensjahr
- Insellzell-Antikörper
- gehäuft bei Auto-Immunerkrankungen
21
Diabetes mellitus II (NIDDM)
Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus
- Typ II - adult
- Erwachsenendiabetes, Altersdiabetes
Diabetes mellitus
gehäuft familär bzw. genetisch bedingte Form mit erhaltener
Insulinsekretion und peripherer Insulinresistenz
-
Deutschland: >5% der Bevölkerung
Frauen bevorzugt
Zunahme mit höherem Alter
Insulinresistenz und erhöhte Insulinsekretion
weltweit: 120 - 140 Mill. (2025: 300 Mill.)
22
Diabetes mellitus II (Typen)
Typ IIa
- normalgewichtige Minderheit der Patienten
Typ IIb
- übergewichtige Mehrheit der Patienten
Diabetes mellitus
MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young)
- autosomale Vererbung
- meist vor 25. Lebensjahr mit Fettsucht
- keine Insulintherapie notwendig
23
Diabetes mellitus
Diabetes mellitus II (Pathogenese)
Nature Insight Reviews - Diabetes
Nature 2001. 414: 781-827
24
Ätiologie
Deutschland: 5-6 Millionen
Diabetes mellitus
Zimmet et al, Nature 2001. 414
Zivilisationskrankheit
25
Frank E. Döring 1999: Die Signaltransduktion als ein Problem des Diabetes Typ II
Frank E. Döring 1999: Die Signaltransduktion als ein Problem des Diabetes Typ II
William E. Winter, Neil Harris, Desmond Schatz: Immunological Markers in the Diagnosis and
William E. Winter, Neil Harris, Desmond Schatz: Immunological Markers in the Diagnosis and
Prediction of Autoimmune Type 1a Diabetes. Clinical Diabetes 2002, 20(4):183-191
Prediction of Autoimmune Type 1a Diabetes. Clinical Diabetes 2002, 20(4):183-191
Diabetes mellitus
Diabetes mellitus - Risikofaktoren
Typ 1
Typ 2
Mutter
Vater
3%
6%
15%
beide Eltern
Geschwister
30%
5%
75%
10%
nicht eineiiger Zwilling
20%
10%
eineiiger Zwilling
35%
90%
kein familiäres Auftreten 0,2%
BMI 23 (1,75m 70kg)
1x
BMI 28 (1,75m 86kg)
15x
BMI 34 (1,75m 104kg)
53x
26
Diabetesdiagnostik
Blutzuckerbestimmung
Bestimmung von:
-
Oraler Glucose
ToleranzTest
300
Diabetes
Glc (Blutplasma)
HbA1C
Insulin
C-Peptid
Auto-Antikörper
Diabetes mellitus
200
Normal
100
1
2
Mark Bothwell: Principles of Endocrinology
Mark Bothwell: Principles of Endocrinology
3h
NHANES III: Report of the Expert Committee on the Diagnosis and
NHANES III: Report of the Expert Committee on the Diagnosis and
Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1997. 20:1183-1197
Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1997. 20:1183-1197
27
diabetische Folgeerkrankungen
Mikroangiopathie
- Retinopathie
- Nephropathie
Makroangiopathie
- Arteriosklerose
- Koronare Herzkrankheit
Polyneuropathie
Dermatopathie
Diabetes mellitus
- diabetischer Fuß
28
Diabetes mellitus
diabetische Retinopathie
Mikroangiopathie
Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: 0-914168-87-8
Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: 0-914168-87-8
Hauptursache für Erblindung (20. - 70. Lebensjahr)
29
Diabetes mellitus
Arteriosklerose
Makroangiopathie
Herzinfarktrisiko 5x
Netter Collection of Medical Illustration Vol. 5; ISBN: 0-914168-87-8
Netter Collection of Medical Illustration Vol. 5; ISBN: 0-914168-87-8
Schlaganfallrisiko 3x
30
diabetischer Fuß
Diabetes mellitus
Maria Rattray 2003: Diabetes: Etiology, Types,
Maria Rattray 2003: Diabetes: Etiology, Types,
Complications, Treatment, and Psychological
Complications, Treatment, and Psychological
and Vocational Implications
and Vocational Implications
Polyneuropathie
Mikroangiopathie
Dermatopathie
Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: 0-914168-87-8
Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: 0-914168-87-8
31
Diabetestherapie
Ernährungsumstellung
- Reduktion der Glucose-Aufnahme
Gewichtsreduktion
orale Antidiabetika (NIDDM)
Insulintherapie
Diabetes mellitus
- Standard-Insulintherapie
- Intensivierte Insulintherapie
- Continuous Subcutaneous Insulin Infusion (CSII)
32
Intensivierte Insulintherapie
langwirksames Insulin als Basis
kurzwirksames Insulin zur Abdeckung der
Mahlzeiten
Plasma Insulin
Diabetes mellitus
Bolus
Basis
06:00
12:00
18:00
ähnlich: David A. Joyce 2002: Management of Diabetes: Insulin & Oral Hypoglycaemic Drugs
ähnlich: David A. Joyce 2002: Management of Diabetes: Insulin & Oral Hypoglycaemic Drugs
24:00
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Insulinpumpe
Diabetes mellitus
Continuous Subcutaneous Insulin Infusion (CSII)
ca. 200.000 Anwender weltweit
Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: 0-914168-87-8
Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: 0-914168-87-8
34
zelluläre Modelle
Glucose
?
Glc
Ca2+
Beta cells
Ca2+
Insulin
Insulin
Modellierung
β-Cell
Christopher P. Fall, Eric
Christopher P. Fall, Eric
S. Marland, John M.
S. Marland, John M.
Wagner, John J. Tyson:
Wagner, John J. Tyson:
Computational Cell
Computational Cell
Biology. Springer Verlag
Biology. Springer Verlag
(figure 4.5 S. 85 )
nach M. Bakovic: Insulin and Glucagon
nach M. Bakovic: Insulin and Glucagon
35
zelluläre Modelle
Sekretionsregulation (figure 4.5 S. 85)
Modellierung
- spannungsabhängige Ca2+-Kanäle
- Glc -GluT
Christopher P. Fall, Eric
Christopher P. Fall, Eric
S. Marland, John M.
S. Marland, John M.
Wagner, John J. Tyson:
Wagner, John J. Tyson:
Computational Cell
Computational Cell
Biology. Springer Verlag
Biology. Springer Verlag
http://www.shef.ac.uk/imp/dunne/wt3.php
http://www.shef.ac.uk/imp/dunne/wt3.php
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Glucose-Transporter (GluT)
passiver transmembranärer Transporter
(figure 3.1 S. 55)
Modellierung
Christopher P. Fall, Eric
Christopher P. Fall, Eric
S. Marland, John M.
S. Marland, John M.
Wagner, John J. Tyson:
Wagner, John J. Tyson:
Computational Cell
Computational Cell
Biology. Springer Verlag
Biology. Springer Verlag
- Wärmeenergie und Konzentrationsgefälle als Antrieb
- Michaelis-Menten-Kinetik
- langsamer als Kanal
siehe Benjamin Cummings 2003: Pearsons Education Inc.
siehe Benjamin Cummings 2003: Pearsons Education Inc.
37
GluT-Isotypen
GluT1, GluT3
- alle Gewebe
- basale
Glucoseaufnahme
- 50.000 mal schneller
als einfache Diffusion
Modellierung
GluT2
- Pankreas-ß-Zellen,
Leber
siehe Benjamin Cummings
siehe Benjamin Cummings
2003: Pearsons Education Inc.
2003: Pearsons Education Inc.
38
Glucose-Transporter (GLuT4)
K.A. Sukalski 2002: CHO Metabolism: Digestion and Absorption, Glycolysis
K.A. Sukalski 2002: CHO Metabolism: Digestion and Absorption, Glycolysis
Modellierung
GluT4
-
Fettzellen, Muskelzellen
wichtigster insulinabhängiger Transporter
durch Fusion der GluT4-Vesikeln mit Zellmembran
Speicherung bei sinkender Insulinkonzentration
39
endoplasmatisches Retikulum und
Plasmazellmembran (SERCA-Pumpe)
Sarco(Endo)plasmic
Reticulum Ca2+-ATPase
Modellierung
cytosolic
domain
Verringerung der
intrazytoplasmatischen Ca2+membrane
2 Ca 2+
Konzentration
domain
energieabhängiger Transport
aus der Zelle oder ins
Endoplasmatische Retikulum Muskel-SERCA
Joyce J. Diwan 2000:
Joyce J. Diwan 2000:
Membrane Transport
Membrane Transport
40
SERCA-Pumpe
ausführliches kinetisches Modell (figure 3.14 S. 72 )
Modellierung
Christopher P. Fall, Eric S. Marland, John M. Wagner, John
Christopher P. Fall, Eric S. Marland, John M. Wagner, John
J. Tyson: Computational Cell Biology. Springer Verlag
J. Tyson: Computational Cell Biology. Springer Verlag
41
SERCA-Pumpe
Schema für zelluläre Modellierung
Christopher P. Fall, Eric S. Marland, John M. Wagner, John
Christopher P. Fall, Eric S. Marland, John M. Wagner, John
J. Tyson: Computational Cell Biology. Springer Verlag
J. Tyson: Computational Cell Biology. Springer Verlag
Modellierung
(figure 5.1 S. 102, 5.18 S. 130)
42
vom Insulin zum Modell
Plasma Insulin
Modellierung
Glucose
Ca2+
Glc
Beta cells
Ca2+
Insulin
β-Cell
Bolus
Basis
06:00 12:00 18:00 24:00
43