Proteinurie und Progression von Nierenerkrankungen

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Erscheinungsort: Wien; Verlagspostamt: A-8600 Bruck an der Mur
Jahrgang: 7/Ausgabe 2/05
ISSN 1682-6817
NEPHRO - NEWS
Forum für Nephrologie und Hypertensiologie
Proteinurie und Progression
von Nierenerkrankungen
1950 schrieb Thomas Addis: “When we see
abnormal amounts of protein in the urine, we
suppose, there is something wrong with the kidney” (Addis TH, The MacMillan Company
New York 1950). Für die Diagnostik von
Nierenerkrankungen ist die Bestimmung
der Eiweißausscheidung im Harn also
schon sehr lange unverzichtbar. In den
letzten Jahren hat sich jedoch auch gezeigt, dass das Ausmaß einer Proteinurie
wertvolle Informationen über den Verlauf
einer Nierenerkrankung liefern kann, aus
dem reinen diagnostischen Marker wurde also zusätzlich ein Indikator für die renale (aber auch kardiovaskuläre) Prognose. Der nächste logische Schritt waren
dann Überlegungen, inwieweit die Proteinurie per se auch zur Progression von
Nierenerkrankungen beiträgt. In Zellkultur- und Tierexperimenten wurden interessante Zusammenhänge zwischen der
Exposition proximaler Tubuluszellen und
der tubulointerstitiellen Inflammation, Fibrose und Atrophie beschrieben.
So nützlich es auch für die klinische Praxis ist, die Proteinurie bei Patienten mit
Nierenerkrankungen häufig zu bestimmen, so sehr muss vor einer zu unkritischen Betrachtungsweise gewarnt werden. Nicht immer bestimmt das absolute
Ausmaß der Proteinurie die Prognose
und die kausale Rolle der Proteinurie für
die Progression ist keineswegs endgültig
bewiesen.
Abb. 1: Proteinurie am Beginn der Studie und Verlauf der Nierenerkrankung bei Patienten mit Typ
II Diabetes mellitus und Nephropathie (nach Atkins RC et al. Am J Kidney Dis 2005)
Die Proteinurie als
prognostischer Parameter
In der Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-Studie wurde eine positive Korrelation zwischen dem Abfall
der glomerulären Filtrationsrate (GFR)
und der Proteinurie bei Studieneintritt
nachgewiesen (Hunsicker LG, Kidney Int
1997; 51:1908-1919); Patienten mit einer
Proteinurie über 3 g/Tag hatten eine besonders ungünstige Prognose. In die selbe Studie wurden auch Patienten mit
Zystennierenerkrankungen eingeschlossen; bei diesen nahm im Schnitt die Nie-
renfunktion besonders rasch ab. Obwohl
die positive Korrelation zwischen dem
Ausmaß der Proteinurie und der Abnahme der GFR auch bei diesen Patienten gegeben war, lag, absolut gesehen, die Proteinurie doch weit unter 3 g/Tag (Klahr S,
J Am Soc Nephrol 1995; 5:2037-2047). Will
man also aus der Quantifizierung der Proteinurie eine prognostische Aussage ableiten, muss man auch die renale Grunderkrankung mit berücksichtigen.
Die positive Korrelation zwischen der Abnahme der GFR und dem Schweregrad
der Proteinurie vor einer Therapie wur-
Herausgeber: Gesellschaft für Nephrologie (Deutschland/Österreich/Schweiz)
ARCHIV: www.nephro-news.at
Proteinurie als Risikoindikator und Risikofaktor • Iatrogene Nierenschäden
Neues aus der klinischen Nephrologie • Kongressbericht • Nephrologisches Forum
Proteinurie als Risikoindikator und Risikofaktor
de zwischenzeitlich in vielen weiteren
Studien bestätigt. Jede Verdoppelung
der Ausgangsproteinurie in der IDNTStudie verdoppelte das Risiko der Patienten, einen Endpunkt (Verdopplung
des Serumkreatinins, Anstieg des Serumkreatinins auf über 6 mg/dl oder
Eintritt der Dialysepflichtigkeit) zu erreichen (Atkins RC, Am J Kidney Dis 2005;
45:28-287) (Abb. 1). In der RENAALStudie war auch die „Restproteinurie“,
also die persistierende Eiweißausscheidung unter einer optimierten Therapie,
mit dem weiteren Verlauf der Erkrankung assoziiert, i. e., je effizienter die
Proteinurie reduziert werden konnte,
desto günstiger der weitere Verlauf (De
Zeeuw D, Kidney Int 2004; 65:2309-2320).
Gleichartige Ergebnisse wurden auch
bei Patienten mit nicht diabetischer
Nephropathie erhoben (Ruggenenti P,
Kidney Int 2003; 63:2254-2261).
Die Änderung der Proteinurie
durch eine Therapie als Maß für
die Effizienz der Therapie
Die langfristige Effizienz verschiedener
nephroprotektiver Maßnahmen (Blutdruckreduktion allgemein, ACE-Hemmer-/AT II-Rezeptorblockertherapie
oder eiweißreduzierte Diät) kann sehr
gut durch die antiproteinurische Wirkung nach 8-12 Wochen abgeschätzt
werden. In der IDNT-Studie war eine
50%-ige Abnahme der Proteinurie von
einer 50%-igen Verlangsamung der Progression gefolgt (Atkins RC, Am J Kidney Dis 2005; 45:28-287) (Abbildung 2).
Von einer ACE-Hemmer-Therapie profitieren nur jene Patienten, bei denen
innerhalb der ersten 8-12 Wochen nach
Therapiebeginn die Proteinurie signifikant abnimmt (Wapstra FH, Exp Nephrol
1996 4(S1):47-52). Auch bei entzündlichen Nierenerkrankungen erlaubt es
die Bestimmung der Proteinurie frühzeitig, die Effizienz einer immunsuppressiven Therapie zu überwachen
(Troyanov S, J Am Soc Nephrol 2005; 16:
1061-1068).
Zusammengefasst kann somit gesagt
werden, dass de facto zu jedem Zeitpunkt einer glomerulären Nierenerkrankung die Proteinurie ein sehr geeigneter Parameter ist, um sowohl das
renale Risiko des Patienten einzuNEPHRO - NEWS
Abb. 2: Antiproteinurische Wirkung einer Therapie und Verlauf der Nierenerkrankung bei Patienten mit Typ II Diabetes mellitus und Nephropathie (nach Atkins RC et al. Am J Kidney Dis 2005)
schätzen als auch die Effizienz der Therapie zu überwachen.
Trägt die Proteinurie per se
zur Progression einer Nierenerkrankung bei?
Inwieweit Ergebnisse aus Zellkulturexperimenten tatsächlich Rückschlüsse auf die in vivo Verhältnisse zulassen,
wird sehr kontroversiell diskutiert (Zandi Nejad K, Kidney Int 2004; 66(S92): S76S89). Einige klinische Beobachtungen
deuten jedoch darauf hin, dass nicht
„jede“ Proteinurie zur Progression beiträgt. Patienten mit einer Minimal
Change Nephritis leiden sehr oft an einem ausgeprägten nephrotischen Syndrom, ohne dass eine chronische Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet wird. Möglicherweise ist die
Dauer einer Proteinurie ebenfalls von
Bedeutung und die oft relativ rasch zu
erreichende Remission bei dieser Erkrankung verhindert eine massive tubulointerstitielle Toxizität. Es könnte
aber auch durchaus sein, dass nicht jedes Eiweißmolekül in gleichem Ausmaß
die Tubuluszellen schädigt. Diese Möglichkeit wird von einigen Beobachtungen zumindest indirekt unterstützt. In
den 60er-Jahren wurde der Selektivitätsindex einer Proteinurie beschrieben, der Quotient der Clearance von
Immunglobulin G und Albumin. Bei einer selektiven Proteinurie (wie z. B. bei
einer Minimal Change Nephritis, aber
auch z. B. bei Steroid-sensitiver foka-
ler segmentaler Glomerulosklerose)
wird hauptsächlich Albumin, bei einer
unselektiven glomerulären Proteinurie
auch zunehmend Immunglobulin G
ausgeschieden.
Auch in neueren Publikationen wurde
gezeigt, dass dieser Selektivitätsindex
sehr gut progrediente von nicht progredienten Nierenerkrankungen unterscheidet (Bazzi C, Kidney Int 2000; 58:
1732-1741). Je unselektiver die Proteinurie, desto schlechter die Prognose.
Dies ist aber sicherlich kein Beweis für
eine Tubulotoxizität von Immunglobulin G, da bei einer unselektiven Proteinurie auch viele andere Eiweißmoleküle verstärkt filtriert werden, die entweder alleine oder in Kombination
(Rangan GK, Kidney Int 2005; 67:492-503)
zur Tubuluszellschädigung und interstitiellen Fibrose beitragen könnten.
Ohne Zweifel ein prognostisch sehr
ungünstiges Zeichen ist das Auftreten
einer tubulären Proteinurie im Rahmen
von primär glomerulären Erkrankungen. Allerdings ist wiederum die Frage,
ob tubuläre Proteine eine eigenständige Toxizität aufweisen oder nur Zeichen
der Schädigung sind, unklar (Norden
AGW, Kidney Int 2001; 60:1885-1892).
Prof. Dr. Gert Mayer
Klinische Abteilung für Nephrologie
Universitätsklinik für Innere Medizin
Medizinische Universität Innsbruck
Innsbruck, Österreich
JUNI 2005
3
AMGEN SCHAFFT LÖSUNGEN
Kurzinformation: Aranesp® 10, 15,
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chin. Hamsters (CHO-K1). Sonst.
Bestandt.: Natriumdihydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat,
Natriumchlorid, Polysorbat 80, Wasser
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chron. Niereninsuffizienz bei Erw. u.
Kindern ab 11 Jahre. Zur Behandl. der
Anämie bei erwachs. Tumorpat. mit
nicht-myeloischen malignen Erkrankungen, die eine Chemotherapie erhalten. Gegenanzeigen: Überempfindl.
geg. Darbepoetin alfa, r-HuEPO od.
einem d. sonst. Bestandt.. Schwer
kontrollierbarer
Bluthochdruck.
Nebenwirkungen: Allg.: in seltenen
Fällen: pot. schwerwieg. allerg. Rkt. m.
Hautrötung u. Urtikaria. Pat. m. chron.
Niereninsuffizienz: häufig: Kopfschmerzen (plötzl. auftretende, stechende, migräneartige Kopfschmerzen, Verwirrtheit od. Anfälle können
Warnsignale f. einen plötzl. Blutdruckanstieg sein. Anstieg des Blutdrucks
od. die Verschlechterung eines besteh.
Bluthochdrucks ist auch ohne diese
Symptome mögl.). Bluthochdruck.
Thrombose des Gefäßzugangs (häufiger bei niedr. Blutdruck od.
Fistelproblemen). Schmerzen a. d.
Einstichstelle bei subkut. Verabr., diese
wurden im Vergleich zu r-HuEPO häufiger beobachtet. Die Beschwerden a.
d. Einstichstelle sind im Allg. leicht u.
vorübergeh. u. treten überwiegend
nach d. ersten Injektion auf. Tumorpat.:
häufig: Arthralgie, periphere Ödeme,
Schmerzen a. d. Einstichstelle (im Allg.
leicht u. von vorübergeh. Art) u. thromboembol. Ereign. Wechselwirkungen: Bisher keine Hinw. auf Wechselw.
v. Aranesp® mit and. Substanzen.
Potentiell: Wechselw. mit Arzneimitteln, die stark an Erythrozyten binden (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus).
Blutspiegelkontrolle u. Anpassung d.
Dosis dieser Arzneimittel an steigenden Hämoglobinwert. Warnhinweise
und Vorsichtsmaßnahmen für die
Anwendung: Allg.: Bei NichtAnsprechen sollte Bestimmung d.
Retikulozytenzahl erfolgen. Bei
Ausschluss typ. Ursachen e. NichtAnsprechens u. vorlieg. Retikulozytopenie sollte Untersuchung d.
Knochenmarks erfolgen. Falls sich
Erythroblastopenie zeigt: Test auf
antierythropoet. Antikörper. Pat., bei
denen neutral. Antikörper gg.
Erythropoetine vermutet o. bestätigt
wurden, sollten nicht auf Aranesp®
umgestellt werden. EisenstatusBestimmung, ggf. Eisensubstitution.
Aranesp® muss mit Vorsicht angewendet werden bei Pat. mit Lebererkrank.,
Sichelzellanämie od. Epilepsie.
Wirksamk. reduz. bei Mangel an
Folsäure, Eisen o. Vitamin B12:
Korrektur erforderlich. In ähnl. Weise
können schwere Aluminiumtox., zwischenzeitl. auftretende Infektionen,
entzündl. od. traumatische Episoden,
okkulter Blutverlust, Hämolyse, hämatolog. Grunderkrank. o. Knochenmarkfibrose das Ansprechen d. Erythropoese beeinträchtigen. Missbräuchl. Anw.
bei Gesunden kann zu einem übermäßigen Anstieg d. Hämatokrits
führen. Dies kann mit lebensbedrohl.
Komplik. des kardiovask. Systems einhergehen. Pat. m. chron. Niereninsuffizienz: Empfehlung zusätzl.
Eisengabe bei allen Pat. m.
Serumferritinwert < 100 µg/l bzw.
Transferrinsättigung < 20%. Blutdruck
bei allen Pat. kontroll., v. a. zu Beginn
d. Aranesp®-Therapie. Pat. über
Wichtigk. d. Einhaltung einer antihypertensiven Arzneimittelther. u. der
Diätvorschr. aufklären. Wenn Blutdruck
trotz Einleiten entspr. Maßnahmen
schwer kontrollierbar ist: Aranesp®Dosis reduz. od. Aranesp® aussetzen.
Bei Pat. m. chron. Nierenversagen u.
klin. evidenter ischämischer Herzerkrankung
od.
dekompensierter
Herzinsuffizienz: individ. Bestimmung
d. Zielhämoglobinwertes (oberer
Grenzwert 12 g/dl, es sei denn schwere Sympt., wie z.B. Angina pectoris,
machen anderes Vorgehen notwendig). Serum-Kaliumspiegel regelm.
kontrollieren. Bei erhöhtem od. steigendem Kaliumspiegel: ggf. Unterbr.
bis
zur
d.
Aranesp®-Gabe
Normalisierung d. Spiegel. Tumorpat.:
b. Pat. m. soliden Tumoren o. lymphoprolif. Erkrank. sollte bei Überschreitung eines Hb-Wertes von 14 g/dl eine
Dosisanp. erfolgen. Die Thrombozytenzahl u. der Hb-Wert sollten
regelm. bestimmt werden. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise: Bei 2°C bis 8°C (im
Kühlschrank) lagern. Nicht einfrieren.
Behältnis i. d. Umverpackung lagern,
um es vor Licht zu schützen. Weitere
Angaben: s. Fach- und Gebrauchsinformation. Verschreibungspflichtig.
Stand der Information:
September 2004
AMGEN Europe B.V., 4817 ZK Breda,
Niederlande; (Örtlicher Vertreter
Deutschland: AMGEN GmbH, 80992
München).
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Anwendung alle 2 Wochen erreicht worden ist. Die Dosis sollte hierbei der doppelten
Dosis der zweiwöchentlichen Anwendung entsprechen.
** Erhaltungsphase
Nephrologie
www.aranesp.de
Proteinurie und kardiovaskuläres
und renales Risiko
Jahrzehntelang hat die Medizin versucht, das kardiovaskuläre Risiko auf
der Basis der klassischen Risikofaktoren männliches Geschlecht, Bauchumfang, Hypertonie, Diabetes, Zigarettenrauchen und Fettstoffwechselstörungen vorherzusagen. Die letzten
Jahre waren gekennzeichnet von einer Fülle von Arbeiten, die belegen,
dass weitere Risikofaktoren das kardiovaskuläre Risiko vorhersagen. Unter der Fülle neuer kardiovaskulärer
(KV)-Risikofaktoren sind aus nephrologischer Sicht besonders die Albuminurie und die eingeschränkte Nierenfunktion zu nennen. Die PREVEND-Studie hat in der Allgemeinbevölkerung von Groningen kürzlich
gezeigt, dass von 40.000 Erwachsenen 76% eine normale Albuminausscheidung im Urin hatten, 7% eine
Mikroalbuminurie und 0,2% eine Makroalbuminurie sowie eine hochnormale Albuminausscheidung bei 17%.
Patienten mit Zeichen einer Atherosklerose haben wesentlich häufiger eine Mikroalbuminurie, so 19% in der
HOPE-Studie.
Besonders bedenklich ist, dass innerhalb von vielen Jahren in der HOPEStudie 25% der Teilnehmer in 4 Jahren neu eine Mikroalbuminurie entwickelten und von den Personen mit
Mikroalbuminurie 10% eine Proteinurie im gleichen Zeitraum. Die genannten Studien sind Beispiele für die
Häufigkeit der Mikroalbuminurie
oder Proteinurie. Erstaunlich, aber
wiederholt belegt, ist der Befund, dass
unter den klinisch leicht fassbaren Risikofaktoren die Proteinurie das höchste relative Risiko für ein zukünftiges
KV-Ereignis hat. So war in der INNEPHRO - NEWS
SIGHT-Studie mit 6300 Hypertonikern über 5 Jahre das relative Risiko
für ein KV-Ereignis bei Proteinurie
2,1 (1,4 – 3,1) und vergleichsweise bei
vorhandenem Diabetes 1,5 (13 – 2,0).
Auch in der genannten PREVENDStudie in der Allgemeinbevölkerung
war eine Mikroalbuminurie mit dem
höchsten KV-Risiko verbunden (relatives Risiko 3,9, vergleichsweise für
Diabetes 2,1 und für Hypercholesterinämie 1,3).
Im übrigen ist die Albuminurie für das
KV-Risiko ein kontinuierlicher Risikofaktor, d. h., je höher die Albuminausscheidung desto höher das Risiko
und zwar ohne Schwellenwert, ähnlich wie beim Blutdruck. Für das renale Risiko haben wir es aber eindeutig mit einem Schwellenwert zu
tun, d. h. unter dem Niveau der Mikroalbuminurie ist das zukünftige renale Risiko gering, ab dem Niveau der
Mikroalbuminurie steigt das renale
Risiko exzessiv an. Die Ursache für
diese sehr unterschiedliche Beziehung
zwischen der Menge von Urinalbumin und KV- bzw. renalem Risiko ist
unklar.
Daten aus jüngster Zeit haben einen
ganz neuen Aspekt erbracht. Die retrospektive Analyse der Daten der
RENAAL- und aus der IDNT-Studie suggerieren, dass eine Reduktion
von Urineiweiß verbunden ist mit einer erheblichen Verminderung des renalen Risikos und, durchaus erstaunlich, auch des KV-Risikos. Dezeeuw
et al. (Kidney Int 2004 ; 65:2309-2320)
haben bei 1513 Patienten mit Typ 2Diabetes und Makroalbuminurie Urinalbumin zu Beginn und während der
ersten 6 Monate der Therapie gemes-
sen. Die Behandlung bestand in Blutdrucksenkung und Placebo bzw. ein
Sartan. Für eine Reduktion der Albuminurie um 50% in den ersten 6
Monaten wurde das renale Risiko um
etwa 40% reduziert bzw. um 45% für
das Erreichen der Dialyse! Patienten,
bei denen es gelang, die Proteinurie
um über 75% zu reduzieren kamen
praktisch nicht an die Dialyse.
Eine Verminderung der Proteinurie
sagt übrigens auch voraus, dass weniger KV-Endpunkte auftreten. Natürlich ist unklar, warum eine Reduktion der Proteinurie mit einem reduzierten KV-Risiko einhergehen sollte, möglicherweise ist die renale Veränderung ein Index für das Ansprechen des individuellen Patienten auf
die therapeutische Intervention, in diesem Fall auf Sartane. In der IDNTStudie (Atkins R, Am J Kidney Dis 2004;
45:281-7) war eine Verminderung der
Proteinurie in den ersten 12 Monaten
um 50% verbunden mit einer Senkung des renalen Risikos (Verdoppelung von Serumkreatinin) um 66% bei
insgesamt 1715 Patienten mit Typ 2Diabetes und Makroalbuminurie.
Auch wenn dies post hoc-Analysen
sind, so sind die Daten so übereinstimmend, dass wir mit großer Sicherheit unsere therapeutischen Bemühungen auf die Reduktion einer
Albuminurie richten können zur massiven Verringerung des renalen bzw.
KV-Risikos betroffener Patienten.
Prof. Dr. Johannes Mann
VI. Med. Abteilung
Städt. Klinikum Schwabing
Akadem. Lehrkrankenhaus der LMU
München, Deutschland
JUNI 2005
5
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Stand: Dezember 2004 (MS 04/4.2). Novartis Pharma GmbH, 90327 Nürnberg. Tel.: (09 11) 273-0, Fax: (09 11) 273-12 653, www.novartispharma.de
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Er s t e Wa h l f ü r d a s z we i t e L e b e n
Therapiekonzepte bei Proteinurie
Die Ziele der Therapie bei Patienten
mit Proteinurie sind durch die vorangehenden Referate deutlich geworden: Die Therapie muss auf die Progression der Nierenerkrankung zielen und auf ihre (sekundären) Komplikationen, wie hoher Blutdruck und
kardiovaskuläre Ereignisse. Dieses
Ziel wird erreicht durch
1) Behandlung der Grunderkrankung,
2) diätische Maßnahmen,
3) Senkung von Blutdruck und Proteinurie und
4) durch spezielle Organprotektion.
Der Patient mit Proteinurie ist ein
kardiovaskulärer Hochrisikopatient,
so dass die Organprotektion nicht nur
die Niere umfasst, sondern auch andere Organe wie Herz, Gehirn und
Gefäßsystem.
1) Behandlung der
Grunderkrankung:
Auf die verschiedenen kausalen Therapien der unterschiedlichsten
nephrologischen Grunderkrankungen
kann hier nicht umfassend eingegangen werden. Eine diabetische Nephropathie muss beispielsweise natürlich
durch eine verbesserte Blutzuckereinstellung, eine Vaskulitis mit Nierenbeteiligung durch immunsuppressive Therapie behandelt werden.
2) Diätische Maßnahmen:
Eine proteinarme Diät (0,6-0,7 g/kg
Körpergewicht pro Tag) verzögert die
Progression von Nierenerkrankungen. Nachteile dieser strengen Diät
sind eine schlechte Patientencompliance und drohende Malnutrition: So
ist es dem übergewichtigen Typ 2Diabetiker schwer zu vermitteln, dass
er kaum Fette, kaum Kohlenhydrate,
und auch noch kaum Proteine zu sich
nehmen darf. Viele Studien zur Proteinrestriktion wurden noch vor der
breiten Einführung der ACE-HemNEPHRO - NEWS
Abb. 1: Schutz vor Nierenfibrose durch Statine
Im Vergleich zur unbehandelten Niere (links) kann durch Gabe eines Statins insbesondere die tubulointerstitielle Fibrose verzögert werden (rechts). Die Tiere leben signifikant länger. Rechnet man
- wissenschaftlich nicht korrekt - die Daten auf den Menschen um, verzögern die Statine das Nierenversagen um 6 Jahre. Färbung von Laminin 1, Vergrößerung 400fach.
mer durchgeführt. Wahrscheinlich
stellt heutzutage die nephroprotektive, antiproteinurische Wirkung der
ACE-Hemmer den Nutzen einer Proteinrestriktion deutlich in den Schatten. Als generelle Empfehlung sollten
die Patienten Proteinexzesse vermeiden (Richtwert 1,0 g/kg Körpergewicht), mit dem Vorteil einer guten
Compliance und des Vermeidens einer Malnutrition.
Zusätzlich unterstützt eine salzarme
Diät, Steigerung der körperlichen Aktivität und Nikotinkarenz folgende
Therapien:
3) Senkung von Blutdruck
und Proteinurie:
Eine sehr strenge Blutdruckeinstellung rettet Nierenfunktion: Selbst die
Senkung eines bereits „guten“ Blutdruckes von 130/80 mmHg um weitere 5 mmHg verlangsamt bei ausgeprägter Proteinurie (> 3 g/die) den
Verlust an Nierenfunktion um fast
50% (Klahr S, N Engl J Med 330:877884, 1994). Bei den Antihypertensiva
ragt der ACE-Hemmer aufgrund seiner antiproteinurischen und nephroprotektiven Eigenschaften auch bei
normotensiven Patienten heraus. Die
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7
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antiproteinurische Wirkung des ACEHemmers beruht auf seinen schnellen
hämodynamischen Eigenschaften (Senkung des intraglomerulären Drucks)
und seinen langsamen, organprotektiven, antifibrotischen und antiinflammatorischen Eigenschaften. Eine Reduktion der Proteinurie um 35-45%
ist zu erwarten, die durch Diuretikagabe und salzarme Diät ggf. noch gesteigert werden kann. Ein gutes Ansprechen auf die Therapie geht mit einer besseren Prognose für den Erhalt
der Nierenfunktion einher. Die Niere profitiert in jedem Stadium der Erkrankung von der ACE-HemmerTherapie. Selbst beim Dialysepatient
verbessert der ACE-Hemmer durch
längeren Erhalt der Nierenrestfunktion das Überleben. Bei deutlich eingeschränkter Nierenfunktion (GFR
< 30 ml/min) sollte der ACE-Hemmer
zunächst niedrig dosiert werden
(z. B. 1,25 mg Ramipril täglich) und
bei exsikkierten Patienten (Gefahr des
akuten Nierenversagens) ggf. Diuretika pausiert werden. Die nephroprotektive Wirkung von AT1-Antagonisten ist bei Patienten mit Typ 2Diabetes erwiesen. Bei anderen Nierenerkrankungen ist die Datenlage im
Vergleich zum ACE-Hemmer beim
Menschen nicht sehr ergiebig, in Tiermodellen finden sich zum Teil widersprüchliche Ergebnisse: In eigenen
Versuchen am Mausmodell der chronischen Nierenfibrose zeigt der AT1-
Abb. 2: Schutz vor Nierenfibrose und Inflammation durch Vasopeptidaseinhibitoren
Im Vergleich zur unbehandelten Niere (oben links) verzögert der Vasopetidaseinhibitor (oben links)
die Vernarbung mit Glomerulosklerose und tubulointerstitieller Fibrose deutlich. Das entzündliche
und profibrotische Infiltrat von T-Lymphozyten, Makrophagen und aktivierten Fibroblasten wird
durch den Vasopeptidaseinhibitor im Vergleich zu den unbehandelten Tieren (Mitte) nahezu komplett verhindert (unten). Rechnet man – wissenschaftlich nicht korrekt - die Daten auf den Menschen um, verzögern die Vasopetidaseinhibitoren das Nierenversagen um 29 Jahre.
Antagonist zwar die gleiche antiproteinurische Wirkung wie der ACEHemmer, kann jedoch aufgrund seiner schwächeren antifibrotischen und
antiinflammatorischen Eigenschaften
die Nierenfibrose nicht im gleichen
Maße verzögern wie der ACE-Hemmer (Gross O, Nephrol Dial Transplant
19:1716-1723, 2004). Die Streitfrage,
ob der AT1-Antagonist ebenso
nephroprotektiv wirkt wie der ACEHemmer, ist am besten dadurch zu
schlichten, dass der Arzt die Proteinurie mit ACE-Hemmer und AT1Antagonist behandelt und so ggf. so-
CellCept® 250 mg Kapseln, CellCept® 500 mg
Tabletten, CellCept® 1 g/5 ml Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen;
Wirkstoff: Mycophenolatmofetil. CellCept® 500 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrates;
Wirkstoff: Mycophenolatmofetilhydrochlorid, entsprechend 500 mg Mycophenolatmofetil. Hilfsstoffe: Kapseln und Tabletten enthalten Povidon (K-90), Croscarmellose-Na, Mg-Stearat; Kapseln enthalten zusätzlich Maisquellstärke. Kapselhülle: Gelatine, Indigocarmin (E132), Eisenoxidhydrat (E172), Eisen (II, III)-oxid (E172), Titandioxid (E171), Kaliumhydroxid, Schellack. Tabletten enthalten zusätzlich Cellulose. Tablettenüberzug: Methylhydroxypropylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Titandioxid (E171), Macrogol
400, Indigocarmin, Aluminiumsalz (E132), Eisen (III)-oxid (E172), Eisen (II, III)-oxid (E172), Schellack. Pulver zur Herstellung eines
Infusionslösungskonzentrates enthält Polysorbat 80, Zitronensäure, Salzsäure, NaCl. Die Hilfsstoffe von CellCept® 1 g/5 ml Pulver
zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen sind Sorbitol, hochdisperses Siliciumdioxid, Natriumcitrat, Phospholipide aus
Sojabohnen, gemischtes Fruchtaroma, Xanthan-Gummi, Aspartam (E951), Methyl-4-hydroxybenzoat (E218) und wasserfreie Zitronensäure. Aspartam enthält Phenylalanin entsprechend 2,78 mg/5 ml Suspension. Anwendungsgebiete: CellCept® ist in Kombination mit Ciclosporin und Kortikosteroiden zur Prophylaxe von akuten Transplantatabstoßungsreaktionen bei Patienten mit allogener Nieren-, Herz- oder Lebertransplantation angezeigt; bei Kindern und Jugendlichen (2-18 Jahre) nur nach Nierentransplantation; i.v. nur für Erwachsene nach Nieren- und Lebertransplantation. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung: Empfohlene
Dosis: Nach Nierentransplantation bei Erwachsenen sowohl i.v. als auch oral zweimal täglich 1 g (Tagesdosis 2 g), bei Kindern
und Jugendlichen oral zweimal täglich 600 mg/m2 (max. Tagesdosis 2 g), nach Herztransplantation oral zweimal täglich 1,5 g
(Tagesdosis 3 g), nach Lebertransplantation i.v. für die ersten 4 Tage zweimal täglich 1 g (Tagesdosis 2 g), danach oral zweimal
täglich 1,5 g (Tagesdosis 3 g). CellCept® 500 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrates ist eine alternative
Darreichungsform zu den oralen Formen und kann über einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen nach der Transplantation eingesetzt
werden. Anwendung der Infusionslösung in eine periphere oder zentrale Vene über 2 Stunden (niemals als Bolus); nicht mit anderen intravenös zu verabreichenden Arzneimitteln oder Infusionszusätzen mischen oder mit diesen gleichzeitig durch dieselbe Infusionsleitung infundieren. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen Mycophenolatmofetil, Mycophenolsäure oder Hilfsstoffe. Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit: Unerwünschte Wirkungen auf Entwicklung des Fetus im Tierversuch. Es wird empfohlen, die Behandlung mit CellCept® erst dann zu beginnen, wenn ein Schwangerschaftstest negativ ausgefallen ist. Wirksame Kontrazeption muss vor Beginn, während sowie bis 6 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit CellCept® angewandt werden. In
Tierstudien trat Mycophenolatmofetil in die Muttermilch über. Keine Erfahrungen bei Menschen. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen: Generell unter Immunsuppression erhöhtes Risiko von Lymphomen und anderen Malignomen, insbesondere der
Haut; erhöhte Infektionsanfälligkeit einschließlich opportunistischer Infektionen, tödlicher Infektionen und Sepsis. Regelmäßige
Kontrolle des Blutbildes auf mögliche Neutropenie. Da CellCept® mit einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen im Verdauungstrakt – einschließlich seltenen Fällen von gastrointestinalen Ulcera, Blutungen und Perforationen – in Zusammenhang gebracht worden ist, soll CellCept® bei Patienten mit aktiven, schweren Erkrankungen des Verdauungstraktes nur zurückhaltend
gar additive Effekte ausschöpft. Eine
weitere Möglichkeit der Kombination mit einem ACE-Hemmer stellt der
langwirksame Kalzium-Antagonist
vom Dihydropyridin-Typ durch seine additiv antiproteinurischen Eigenschaften dar (Bakris GL, Kidney Int
54:1283-1289, 1998).
4) Spezielle Organprotektion:
HMG-CoenzymA-Reduktase-Hemmer
(Statine):
Statine wirken nicht nur auf den Cholesterinspiegel, sondern auch (verzögert) antiproteinurisch durch ihre
verabreicht werden. Impfungen unter Behandlung mit CellCept® möglicherweise weniger wirksam, die Anwendung attenuierter
Lebendimpfstoffe sollte vermieden werden. Keine gemeinsame Anwendung mit Azathioprin. Vorsicht bei gleichzeitiger Verabreichung von CellCept® mit Medikamenten mit Einfluss auf den enterohepatischen Kreislauf, da Wirksamkeitsverringerung von CellCept® möglich. Da CellCept® 1 g/5 ml Pulver zur Herstellung einer Suspension (zum Einnehmen) Aspartam enthält, sollte es nur
unter Vorsicht an Patienten mit Phenylketonurie verabreicht warden. Wechselwirkungen: Sind mit anderen Arzneimitteln möglich
(s. Fachinformation). Nebenwirkungen: In kontrollierten klinischen Studien an mit CellCept® in Kombination mit Ciclosporin und
Kortikosteroiden behandelten Patienten traten folgende wahrscheinlich oder möglicherweise mit CellCept® verbundene Nebenwirkungen auf: a) bei 10 % der Patienten: Sepsis, Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Harnwegsinfektionen, Candidose, Erbrechen, Diarrhöe, Übelkeit, Bauchschmerzen, Herpes simplex, Herpes zoster. b) bei 1-<10% der Patienten: Infektionen, Fieber,
Schüttelfrost, Unwohlsein, Kopfschmerzen, grippeartige Symptome, Schmerzen, Asthenie, Gewichtsverlust, Ödeme, Leukozytose,
Panzytopenie, anormale Nierenfunktion, erhöhte Kreatininwerte, erhöhte Blut-Harnstoff-Stickstoff(BUN)-Werte, Hypotonie, Hypertonie, Tachykardie, Vasodilatation, Hyperkaliämie, Azidose, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypokalziämie, Hypercholesterinämie, Gicht, Hyperlipidämie, erhöhte alkalische Phosphatase, Hyperglykämie, Hypophosphatämie, Hyperurikämie, erhöhte LDHWerte, Magen-Darmblutungen, Peritonitis, Magengeschwür, Duodenalgeschwür, Kolitis, Ileus, Stomatitis, Gastritis, Gastroenteritis,
Anorexie, Ösophagitis, Dyspepsie, Konstipation, Flatulenz, Aufstoßen, Hepatitis, Ikterus, Bilirubinämie, erhöhte Leberenzymwerte,
Lungenentzündung, Dyspnoe, Sinusitis, Bronchitis, Pharyngitis, Pleuraerguss, Verstärkung von Husten, Rhinitis, Hautkarzinome,
pilzbedingte Dermatitis, Akne, Exanthem, Alopezie, Hypertrophie der Haut, benigne Neoplasie der Haut, Konvulsionen, Depression,
Verwirrung, Erregung, Angst, Benommenheit, abnormes Denken, Tremor, Parästhesie, Schlaflosigkeit, Somnolenz, Gelenkschmerzen, Myasthenie, Dysgeusie. Für ältere Patienten kann im Vergleich zu jüngeren ein erhöhtes Risiko für bestimmte Infektionen
und möglicherweise für gastrointestinale Blutungen und Lungenödeme bestehen. Bei pädiatrischen Patienten nach Nierentransplantation, vor allem Kinder unter 6 Jahren, traten Diarrhöe, Sepsis, Leukopenie, Anämie und Infektionen häufiger auf als bei Erwachsenen. Nach der Markteinführung sind des Weiteren beobachtet worden: Kolitis (einschließlich CMV-Kolitis), Pankreatitis, in
Einzelfällen Atrophie der Villi intestinales sowie schwere, lebensbedrohende Infektionen, die allgemein mit der Immunsuppression
zusammenhängen. Sehr selten wurden Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Angioödem und Anaphylaxie gemeldet.
Nebenwirkungen, die durch die Infusion von CellCept® in eine periphere Vene verursacht wurden, waren Phlebitis sowie Thrombose bei 4% der Patienten. Packungen: Mit 100 und 300 Kapseln, 50 und 150 Tabletten, 1 Flasche mit 110 g Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen, 4 Durchstechflaschen mit Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats.
Preise und weitere Informationen auf Anfrage. CellCept® ist verschreibungspflichtig. Achtung: Tabletten oder Kapseln nicht zerbrechen; direkten Kontakt des Wirkstoffes mit Haut oder Schleimhäuten vermeiden, Pulver nicht einatmen. Arzneimittel für Kinder
unzugänglich aufbewahren. Stand: August 2004. Bitte Fachinformation beachten.
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Die Betreuung der Patienten.
nephroprotektiven Eigenschaften. Statine bessern die Endotheldysfunktion
und zeigen antifibrotische, antiinflammatorische Eigenschaften, die in
eigenen Versuchen die Progression der
Nierenfibrose verzögern (Abb. 1).
Aufgrund des in den vorausgegangenen Beiträgen bereits ausführlich erörterten, deutlich erhöhten, kardiovaskulären Risikoprofils bei Patienten mit
Proteinurie, ist eine großzügige Indikationsstellung zur Statintherapie zu
empfehlen, die sich beispielsweise am
LDL-Richtwert von < 100 mg/dl aus
der Sekundärprävention kardiovaskulärer Ereignisse orientiert.
Vasopeptidaseinhibitoren:
Der bekannteste Vertreter der Vasopetidase-Inhibitoren war das Omapatrilat, das in der Zulassung am Angioödem scheiterte. Mehrere Pharmafirmen haben darauf reagiert und
andere Vasopeptidaseinhibitoren mit
einer höheren Rezeptorspezifität (und
dadurch weniger Angioödeme) entwickelt, die sich in der klinischen Entwicklungsphase 2 und 3 befinden. Vasopeptidaseinhibitoren hemmen ACE
und die neutrale Endopeptidase
(NEP). Die NEP ist eine endotheliale Zink-Metalloproteinase mit Sitz an
der Zelloberfläche, die das natriuretische Peptid und auch Kinine degradiert. Vasopeptidaseinhibitoren senken den Blutdruck sehr stark (Möglichkeit einer Monotherapie) und zeigen positive Eigenschaften in Bezug
auf Proteinurie, Glomerulosklerose,
tubulointerstitiellen Schaden und Endotheldysfunktion. In eigenen Versuchen mit dem Vasopeptidaseinhibitor
AVE7688 (Aventis-Sanofi) konnte im
Tiermodell erstmals als harter Endpunkt der Tod durch Nierenversagen bei
progredienter Nierenfibrose um über
140% verzögert werden (Gross O, Kidney Int, in press 2005).
Die Organprotektion scheint die
nephroprotektiven Eigenschaften von
ACE-Hemmern noch zu übertreffen.
In diesem Zusammenhang interessant
NEPHRO - NEWS
erscheinen auch die antiinflammatorischen Eigenschaften der Vasopeptidaseinhibitoren, die die Infiltration
von T-Lymphozyten, Makrophagen
und aktivierten Fibroblasten nahezu
vollständig verhindern konnten (Abbildung 2). Damit werden die Vasopeptidaseinhibitoren in wenigen Jahren nicht nur als sehr potentes Antihypertensivum, sondern auch für die
Therapie von vielen chronisch fibrosierenden und entzündlichen Erkrankungen bis hin zur Transplantationsmedizin von großer Bedeutung
und Nutzen sein.
Chemokinrezeptorantagonisten:
Chemokine und ihre Rezeptoren vermitteln Leukozyteninfiltration mit
Rolling auf aktiviertem Endothel, fester Adhärenz, transendothelialer Migration und interstitieller Chemotaxis. In eigenen Versuchen in Zusammenarbeit mit der Münchner Arbeitsgruppe um Professor Schlöndorff
und HJ Anders verzögerte die Blockade des Chemokinrezeptors 1 die
Nierenfibrose signifikant um 25% durch
seine antiinflammatorischen, antifibrotischen und antiproteinurischen
Eigenschaften (Ninichuk V, J Am Soc
Nephrol 16:977-985, 2005). Auch dieses
Therapieprinzip wird in wenigen Jahren unsere Therapieoptionen bei chronisch entzündlichen und fibrosierenden Erkrankungen erweitern.Weitere Möglichkeiten der organprotektiven, antifibrotischen Therapie wurden bereits in vorangehenden Vorträgen durch die Göttinger Arbeitsgruppe um Professor Müller und Professor Strutz vorgestellt: Eine Therapie mit dem bone morphogenic protein 7
(BMP7) vermag selbst bei fortgeschrittenen fibrosierenden Erkrankungen beispielsweise die epithelialmesenchymale Transition von renalen Tubulusepithelzellen in Fibroblasten und damit auch zum Teil den Organschaden durch Fibrose rückgängig zu machen (Zeisberg M, Nature Med
9:964-968, 2003).
Zusammenfassend müssen die Ziele
der Therapie bei Patienten mit Proteinurie lauten:
• Reduktion der Proteinurie um
> 60%.
• Reduktion des Blutdruckes auf
< 125/75 mmHg.
Hierzu wird der ACE-Hemmer eingesetzt, kombiniert mit einem langwirksamen Kalzium-Antagonisten,
ggf. additiv ein AT1-Antagonist hinzugefügt und ggf. noch durch ein Diuretikum oder β-Blocker ergänzt.
Diätische Maßnahmen, wie Proteinrestriktion und salzarme Kost, wirken
unterstützend. Statine zielen neben
den antiinflammatorischen und antifibrotischen nephroprotektiven Eigenschaften auch auf das hohe kardiovaskuläre Risiko des Patienten mit
Proteinurie. In naher Zukunft werden weitere Medikamente, wie Vasopeptidaseinhibitoren und Chemokinrezeptorblocker, die Therapiemöglichkeiten ergänzen.
Ein Dialysepatient kostet das Gesundheitssystem über € 30.000,- im
Jahr. In Deutschland gibt es über
70.000 Dialysepatienten. Diese Zahl
steigt jährlich um 5-7%, hauptsächlich infolge vaskulärer Schäden und
Diabetes mellitus. Gut 20% aller Nierenerkrankungen, insbesondere die
hypertensive Nephropathie, sind
durch die oben genannten Therapiekonzepte vermeidbar. Fast alle anderen Nierenerkrankungen – darunter
herausragend die diabetische Nephropathie – können durch die genannten
Therapiekonzepte deutlich verzögert
werden; mit enormen Folgen für die
betroffenen Patienten und mit enormen Ersparnissen für unser Gesundheitssystem.
Dr. O. Gross
Med. Klinik I, Krankenhaus Merheim
Kliniken der Stadt Köln GmbH
Medizinische Fakultät der
Universität zu Köln
Köln, Deutschland
JUNI 2005
11
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sHPT-Therapie in Balance
• senkt den PTH-Spiegel effektiv und nachhaltig auf K/DOQI-Niveau 1
• keine klinisch relevante Beeinflussung von Calcium und Phosphat 2
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Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Jeweils 1 ml Injektionslösung enthält 5 Mikrogramm Paricalcitol. Jede Ampulle zu 1 ml enthält 5 Mikrogramm Paricalcitol. Jede Ampulle zu 2 ml enthält 10 Mikrogramm Paricalcitol.
Sonstige Bestandteile: Ethanol (20 Vol. %), Propylenglykol, gereinigtes Wasser. Anwendungsgebiete: Paricalcitol ist indiziert zur Prävention und Therapie eines sekundären Hyperparathyreoidismus bei chronischem Nierenversagen.
Gegenanzeigen: Paricalcitol darf nicht bei Patienten mit bekannter Vitamin D-Intoxikation, Hyperkalzämie oder Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile angewendet werden. Nebenwirkungen:
Die Sicherheit von Zemplar 5 Mikrogramm/ml Injektionslösung ist bei 600 Patienten in klinischen Studien der Phase ll/lll/IV untersucht worden. Die häufigsten Nebenwirkungen (1% – <10 %) bei Therapie mit Zemplar waren:
Hyperkalzämie (4,7 % der Patienten), Hyperphosphatämie (1,7 %), Funktionsstörung der Nebenschilddrüse (1,2 %), Juckreiz (1,1 %) und Geschmacksveränderungen (1,1 %). Hyperkalzämie und Hyperphosphatämie traten vor allem
im Zusammenhang mit Übersuppression des PTH-Spiegels auf und können durch richtige Dosistitrierung minimiert werden. Nebenwirkungen mit möglichem, wahrscheinlichem oder gesichertem Kausalzusammenhang mit Zemplar
wurden in weniger als 2 % der Patienten berichtet. Gelegentliche Nebenwirkungen (>0,1% – <1% der Patienten), aufgelistet nach Organsystemen: Blut und lymphatisches System: Anämie, Leukopenie, Lymphadenopathie und
verlängerte Blutungszeit. Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Ödeme, periphere Ödeme, erhöhte AST und Gewichtsverlust. Nervensystem: abnormaler Gang, Agitiertheit, Verwirrtheit, Delirium, Depersonalisation, Schwindel,
Hypästhesie, Schlaflosigkeit, Myoklonus, Nervosität, Parästhesie und Stupor. Sinnesorgane: Konjunktivitis, Ohrenerkrankungen und Glaukom. Herz-Kreislauf-System: Arrhythmie, Vorhofflattern, zerebrale Ischämie, Schlaganfall,
Herzstillstand, Hypotonie, Hypertonie und Synkope. Respiratorisches System: Asthma, verstärkter Husten, Dyspnoe, Nasenbluten, Lungenödem, Pharyngitis und Pneumonie. Verdauungssystem: Anorexie, Kolitis, Verstopfung, Durchfall,
trockener Mund, Dyspepsie, Schluckstörung, Verdauungsstörungen, Gastritis, Übelkeit, rektale Blutungen, Durst und Erbrechen. Haut und Hautanhangsgebilde: Alopezie, Hirsutismus, Exanthem, Schwitzen und vesikulobullöses
Exanthem. Muskel- und Skelettsystem: Arthralgie, Myalgie, Gelenkserkrankungen und Zucken. Urogenitalsystem: Brustkrebs, Brustschmerzen, Impotenz und Vaginitis. Sonstige: allergische Reaktionen, Rückenschmerzen, Thoraxschmerzen,
Fieber, Influenza, Infektion, Schmerz an der Injektionsstelle, Schwäche, allgemeine Schmerzen und Sepsis. Verschreibungspflichtig. Weitere Informationen sind der Fachinformation bzw. der Packungsbeilage zu entnehmen
(Stand: Dezember 2004). Abbott GmbH & Co. KG, Max-Planck-Ring 2, 65205 Wiesbaden
PARICALCITOL
1
Sprague et al., Kidney Int. 2003; 63: 1483–90, 2 Martin et al., J Am Soc Nephrol 1998; 9: 1427–32, 3 Teng et al. New Engl J Med 2003; 349: 446–456
Iatrogene Nierenschäden
Epidemiologie und Mechanismen iatrogener
Nierenschäden
Eine akute Verschlechterung der
Nierenfunktion ist eine häufige Komplikation, vor allem bei Patienten im
höheren Lebensalter, die primär wegen nicht-renaler Probleme hospitalisiert werden (Baraldi A, Nephrol Dial
Transplant 13 (Suppl 7):25-29, 1998;
Nash K, Am Kidney Dis 39:830-836,
2002). Weltweit nimmt die Zahl geriatrischer Patienten zu, die diagnostischer und therapeutischer Interventionen bedürfen und damit auch
das Risiko eines iatrogenen akuten
Nierenversagens. Die Inzidenz des
iatrogenen akuten Nierenversagens
ist abhängig von der untersuchten
Patientenpopulation, vom Alter, der
präexistenten Nierenfunktion und
der Definition der renalen Funktionsverschlechterung.
In der Studie von Kohli et al. (Nephrol
Dial Transplant 15: 212-217, 2000) waren 13% (n=4176) der untersuchten
hospitalisierten Patienten (n=31860)
älter als 60 Jahre, 1,4 % von ihnen
(n=59) entwickelten ein akutes Nierenversagen im Krankenhaus. In dieser Studie wurde ein Cut-off von 60
Jahren gewählt wegen der in Indien
deutlich reduzierten Lebenserwartung. Der Prozentsatz des iatrogenen
Nierenversagens in dieser Studie ist
ungewöhnlich niedrig: Auf nephrotoxische Medikamente entfielen 39
Fälle (66%). Meist waren Medikamente allein nicht die Ursache des
akuten Nierenversagens, sondern die
Kombination mit Komplikationen
wie renale Hypoperfusion (durch
Blutdruckabfall) und Sepsis. Fünfzehn Patienten mit akutem Nierenversagen (25,4%) starben, bei 86,3%
Komplette Erholung der Nierenfunktion
Partielle Erholung der Nierenfunktion
Entlassung mit erhöhtem Kreatinin
Entlassung mit Dialysepflichtigkeit
Sterblichkeit
38,8%
22,6%
18,7%
2,7%
19,4%
Tab. 1: Prognose nach akutem Nierenversagen, erworben im Krankenhaus
der Überlebenden erholte sich die
Nierenfunktion vollständig, bei 13,6%
partiell. Kontrastmittel waren in dieser Studie in 17% der Fälle mit akutem Nierenversagen beteiligt, in anderen Studien mit jüngerer Patientenpopulation nur in 4% (Iha V, Q J
Med 84:497-505, 1992) oder bei älteren
Patienten nach Herzkatheteruntersuchung in 10,5% (Shusterman N, Am
J Med 83:65-71, 1987).
Nash et al. (Am J Kidney Dis 39:83036, 2002) fanden eine signifikante Verschlechterung der Nierenfunktion im
Hospital bei 332 von 4622 untersuchten Patienten. Die Inzidenz des
im Krankenhaus erworbenen akuten
Nierenversagens war mit 7,2% im
Jahr 1996 signifikant höher als bei
einer vergleichbaren Untersuchung
der Autoren 15 Jahre früher mit
4,9% (Am J Med 74; 243-248, 1983).
Bei den 20-39jährigen Patienten fand
sich eine renale Funktionsverschlechterung im Krankenhaus in 3,7% der
Fälle, bei den >80jährigen in 10,6%.
Bei einem präexistenten SerumkreaSerumkreatinin
Mortalität
≥1 mg/dl
1,1 – 2 mg/dl
2,1 – 3 mg/dl
> 3 mg/dl
10,6%
22,0%
30,7%
37,8%
Tab. 2: Mortalität in Abhängigkeit von der
Schwere des im Krankenhaus erworbenen
iatrogenen akuten Nierenversagens
tinin ≤1,2 mg/dl lag die Inzidenz des
im Krankenhaus erworbenen akuten
Nierenversagens bei 5,3%, bei einem
basalen Kreatinin >1,2 mg/dl bei
15,7%. Am häufigsten fand sich eine
Reduktion der renalen Perfusion
(147/332 Patienten), davon 61 Episoden durch Medikamente, entweder nephrotoxisch, allergisch oder hämodynamisch verursacht. Waren
Aminoglykoside 1979 noch in 82%
der Fälle von Medikamenten-induzierter Nierenschädigung verantwortlich, so waren es 1996 nur noch
29,5%. Der Prozentsatz von Kontrastmittel-induziertem akuten Nierenversagen blieb dagegen gleich
(1996: 11%, 1979: 12%). Prognostische Daten sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
Die Sterblichkeit war mit 19,4% im
Jahr 1996 praktisch unverändert im
Vergleich zu 25% im Jahr 1979. Tabelle 2 zeigt die Sterblichkeit in Abhängigkeit vom Anstieg des Serumkreatinins nach iatrogener Nierenschädigung.
In der Studie von Baraldi et al.
(Nephrol Dial Transplant 13(Suppl 7):
25-28, 1998) entwickelten 109 von
1528 poliklinischen Patienten (7,1%)
ein iatrogenes akutes Nierenversagen, 64,2% der Patienten wurden zumindest intermittierend dialysiert.
Nephrotoxische Medikamente waFortsetzung auf Seite 16
NEPHRO - NEWS
JUNI 2005
13
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IN DER 0RËDIALYSE
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MIT .EO2ECORMON¸
IN DER %RHALTUNGSPHASE
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IN DER %RHALTUNGSPHASE BEI 0ATIENTEN DIE MIT X WÚCHENTLICHER
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10
ml
bzw.
Multidose enthalten 50.000 bzw. 100.000 IE Epoetin beta als Pulver zur Injektion
5 ml
Injektionszwecke
mit Benzylalkohol
und Benzalkoniumchlorid
als
und 10
ml Wasser
bzw. 5 für
ml Wasser
für Injektionszwecke
mit Benzylalkohol
und BenzalkoniKonservierungsmittel.
1 ml gebrauchsfertige
Lösung enthalten
5.000
bzw. 20.000
IE
umchlorid
als Konservierungsmittel.
1 ml gebrauchsfertige
Lösung
enthalten
5.000
®
®
®
10.000/20.000/
60.000
für
Reco-Pen
enthalten
Epoetin
beta.
1
Patrone
NeoRecormon
bzw. 20.000 IE Epoetin beta. 1 Patrone NeoRecormon 10.000/20.000/ 60.000
®
10.000/ 20.000/60.000
IE Epoetin beta als PulverIEzurEpoetin
Injektion
undals
1ml
Wasser
Inenthalten 10.000/20.000/60.000
beta
Pulver
zurfür
Injekfür Reco-Pen
jektionszwecke
mitfür
Benzylalkohol
und Benzalkoniumchlorid
tion und
1 ml Wasser
Injektionszwecke
mit Benzylalkohol und
Benzalkoniumchlorid
- Sonstige Bestandteile:
Harnstoff,
Natriumchlorid, Polysorbat 20, Natriumdihydrogenphosphat, Natriummono- Sonstige
Bestandteile:
hydrogenphosphat,
Calciumchlorid,
Leucin, Isoleucin, Threonin, Glutaminsäure,
Harnstoff,
Natriumchlorid,
Polysorbat Glycin,
20, Natriumdihydrogenphosphat,
NatriummoPhenylalanin.
nohydrogenphosphat,
Calciumchlorid, Glycin, Leucin, Isoleucin, Threonin, GlutaA n wePhenylalanin.
ndungsgebiete:
minsäure,
- Renale Anämie bei Dialysepatienten.
Anwendungsgebiete:
- Symptomatische
renale Anämie bei noch nicht dialysierten Patienten
- Renale
Anämie bei Dialysepatienten.
- Vorbeugung renale
und Behandlung
Anämie
erwachsenen
Patienten mit soliden
- Symptomatische
Anämie beider
noch
nicht bei
dialysierten
Patienten
Tumoren,
die
eine
platinhaltige
erhalten. Patienten mit soliden Tu- Vorbeugung und Behandlung der Chemotherapie
Anämie bei erwachsenen
- Behandlung
der AnämieChemotherapie
bei erwachsenenerhalten.
Patienten mit MM, niedrig-malignem NHL
moren,
die eine platinhaltige
od. CLL, der
die einen
relativen
EPO-MangelPatienten
aufweisenmit
und
eineniedrig-malignem
antitumorale Therapie
- Behandlung
Anämie
bei erwachsenen
MM,
NHL
erhalten.
od. CLL,
die einen relativen EPO-Mangel aufweisen und eine antitumorale Therapie
- Steigerung der Menge an Eigenblut bei Patienten in Eigenblutspendeprogramm.
erhalten.
®
®
Für alle NeoRecormon
– außer
NeoRecormon
Multidose und NeoRecormon®
- Steigerung
der Menge an Formen
Eigenblut
bei Patienten
in Eigenblutspendeprogramm.
®
für NeoRecormon
Reco-Pen ® – zusätzlich:
Formen – außer NeoRecormon® Multidose und NeoRecormon®
Für alle
®
- Prävention
der Frühgeborenenanämie.
für Reco-Pen
– zusätzlich:
A r t u nder
d DFrühgeborenenanämie.
a u e r d e r A n we n d u n g b e i Pat i e n t e n m i t re n a l e r A n ä m i e :
- Prävention
®
DieDauer
Therapie
sichbei
in Patienten
Korrektur-mit
u. Erhaltungsphase,
Art und
der unterteilt
Anwendung
renaler Anämie: in der NeoRecormon
sowohl i.v.
als auchsich
s.c. in
appliziert
werden
kann. Bei subkutaner
Anwendung
in der®
Die Therapie
unterteilt
Korrekturu. Erhaltungsphase,
in der
NeoRecormon
Erhaltungsphase
kann
die Wochendosis
als einmalige
Injektion
pro Woche
in
sowohl
i.v. als auch s.c.
appliziert
werden kann.
Bei subkutaner
Anwendung
in oder
der ErTeildosen dreimal
siebenmal pro
gegeben
werden.
Patienten,
die inin Teilder
haltungsphase
kann dieoder
Wochendosis
als Woche
einmalige
Injektion
pro Woche
oder
einmal
wöchentlichen
Anwendung
stabil
sind,
können
auf
eine
Anwendung
alle
zwei
dosen dreimal oder siebenmal pro Woche gegeben werden. Patienten, die in der einWochen umgestellt
werden. stabil
In diesem
können
mal wöchentlichen
Anwendung
sind,Fall
können
aufDosiserhöhungen
eine Anwendungnotwendig
alle zweisein.
Woe g e n a n zwerden.
e i g e n : In diesem Fall können Dosiserhöhungen notwendig sein.
chen G
umgestellt
Schwer
kontrollierbare
Hypertonie,
bekannte
ÜberempJndlichkeit
gegenüber
den
InGegenanzeigen:
®
®
haltsstoffen
des Arzneimittels,
NeoRecormon
Multidose und gegenüber
NeoRecormon
Schwer
kontrollierbare
Hypertonie,beibekannte
Überempfindlichkeit
den für
In®
®von
Reco-Pen
auch
ÜberempJndlichkeit
gegenüber
Benzoesäure,
einem
Metaboliten
haltsstoffen des Arzneimittels, bei NeoRecormon® Multidose und NeoRecormon für
®
Benzylalkohol.
Gegenanzeigen beim
Anwendungsgebiet
„Steigerung
der Menge von
an
auch Überempfindlichkeit
gegenüber
Benzoesäure,
einem Metaboliten
Reco-Pen
Eigenblut“Gegenanzeigen
siehe Fachinformation.
Benzylalkohol.
beim Anwendungsgebiet „Steigerung der Menge an EiS c hsiehe
wa n Fachinformation.
gerschaft und Stillzeit:
genblut“
Da keine ausreichenden
klinischen Erfahrungen vorliegen, darf Neo-Recormon® wähSchwangerschaft
und Stillzeit:
rend der
Schwangerschaft
und Stillzeit
nur nachvorliegen,
strenger Nutzen-Risikoabwägung
Da keine
ausreichenden
klinischen
Erfahrungen
darf Neo-Recormon®
angewendet
werden.
während
der Schwangerschaft
und Stillzeit nur nach strenger Nutzen-Risikoabwän h i n wewerden.
i s e u n d Vor s i c h t s m a ß n a h m e n f ü r d i e A n we n d u n g :
gung War
angewendet
®
NeoRecormon
sollte mit Vorsicht angewendet
werden bei refraktärer Anämie mit
Warnhinweise
und Vorsichtsmaßnahmen
für die Anwendung:
®
Blastenexzess
in Transformation,
epileptiformenwerden
Erkrankungen,
Thrombozytose
sollte
mit Vorsicht angewendet
bei refraktärer
Anämiesowie
mit
NeoRecormon
chronischeinLeberinsufJzienz.
vermindert
bei Folsäureund Vitaminsowie
B12Blastenexzess
Transformation,Wirksamkeit
epileptiformen
Erkrankungen,
Thrombozytose
®
Mangel,
evtl.
auch
bei
Aluminiumüberladung.
Die
Anwendung
von
NeoRecormon
chronische Leberinsuffizienz. Wirksamkeit vermindert bei Folsäure- und Vitamin B12®
bei evtl.
Prädialyse-Patienten
mit Nephrosklerose
individuell
werden,
bei
Mangel,
auch bei Aluminiumüberladung.
Diesollte
Anwendung
vonentschieden
NeoRecormon
da eine beschleunigte
Progression dersollte
NiereninsufJzienz
bei diesen werden,
Patientenda
nicht
Prädialyse-Patienten
mit Nephrosklerose
individuell entschieden
eimit SicherheitProgression
ausgeschlossen
kann. Während
der Behandlung
ne beschleunigte
der werden
Niereninsuffizienz
bei diesen
Patientensollten
nicht Serummit Si®
kaliumspiegel
regelmäßig
überprüft
NeoRecormon
Multidose
NeoRecherheit
ausgeschlossen
werden
kann. werden.
Während
der Behandlung
solltenund
Serumkali®
®
®
cormon
für Reco-Pen
enthalten
Benzylalkohol
Es liegen
Multidose und NeoRecorumspiegel
regelmäßig
überprüft
werden.
NeoRecormon
®
vor, dass
Benzylalkohol
bei Neugeborenen
zu einer erhöhtenEs
Inzidenz
für Reco-Pen
enthalten
Benzylalkohol
liegen von
Bemon®Berichte
führt, die in
Fällen lebensbedrohlich
sein Inzidenz
können. Patienten,
richteKomplikationen
vor, dass Benzylalkohol
beieinigen
Neugeborenen
zu einer erhöhten
von Komdie
Antikörper
gegen
EPO
und
eine
aregenerative
Anämie
während
der
Behandlung
plikationen führt, die in einigen Fällen lebensbedrohlich sein können. Patienten, die
mit einem
anderen
Erythropoietin-Präparat
haben, sollen
möglicher
Antikörper
gegen
EPO und
eine aregenerativeentwickelt
Anämie während
der wegen
Behandlung
mit
der Antikörper gegen entwickelt
alle Erythropoietin-Substanzen
nichtmöglicher
auf NeoeinemKreuzreaktivität
anderen Erythropoietin-Präparat
haben, sollen wegen
®
umgestellt
werden.
Recormon
Kreuzreaktivität der Antikörper gegen alle Erythropoietin-Substanzen nicht auf Neo®
Insbesonders
bei werden.
intravenöser
Anwendung
es zu Anwendung
mäßiggradigem
umgestellt
Insbesonders
bei kann
intravenöser
kanndosises zu
Recormon
abhängigendosisabhängigen
Anstieg der Thrombozytenzahl
innerhalb des Normbereiches
kommäßiggradigem
Anstieg der Thrombozytenzahl
innerhalb des Normmen, kommen,
der im Verlauf
Therapie
wieder wieder
zurückgeht.
Die Entwicklung
einer
bereiches
der im der
Verlauf
der Therapie
zurückgeht.
Die Entwicklung
der
einer Thrombozytose
Thrombozytoseististsehr
sehrselten.
selten.HäuJg
Häufigististim
im Verlauf
Verlauf der
der Therapie
Therapie aufgrund
aufgrund der
gesteigerten
Hämatokritwertes
eine
Erhöhung
der
Heparin-Dosis
während
der
gesteigerten Hämatokritwertes eine Erhöhung der Heparin-Dosis während der HäHämodialyse
notwendig.
Bei nicht
optimaler
Heparinisierung
ein Verschluss
des
modialyse
notwendig.
Bei nicht
optimaler
Heparinisierung
ist einistVerschluss
des DiaDialyse-Systems
Missbräuchliche
Verwendung
bei Gesunden
kann zu
lyse-Systems
möglich.möglich.
Missbräuchliche
Verwendung
bei Gesunden
kann zu lebensbelebensbedrohlichen
Komplikationen
des Herz-Kreislaufsystems
führen.
Da Fertigdrohlichen
Komplikationen
des Herz-Kreislaufsystems
führen. Da
Fertigspritzen
spritzen enthalten,
Phenylalanin
enthalten,
dies mit
bei Phenylketonurie
Patienten mit Phenylketonurie
Phenylalanin
sollte
dies beisollte
Patienten
berücksichtigt
berücksichtigt werden.
werden.
Nebenwirkungen:
Nebenwirkungen:
- BeiIndikation
der Indikation
„Renale
Anämie“:
- Bei der
„Renale
Anämie“:
HäuJgste
Nebenwirkung
ist Erhöhung
eine Erhöhung
des Blutdrucks
Verstärkung
Häufigste
Nebenwirkung
ist eine
des Blutdrucks
bzw. bzw.
Verstärkung
einereiner
bebestehenden
Hypertonie,
vor inallem
in eines
Fällenschnellen
eines schnellen
Hämatokritreits bereits
bestehenden
Hypertonie,
vor allem
Fällen
Hämatokrit-AnstieAnstieges.
Die Hypertonie
kann
in der
Regel medikamentös
behandelt
werden.
Verges. Die
Hypertonie
kann in der
Regel
medikamentös
behandelt
werden.
Vereinzelt
einzelt
auch beimit
Patienten
mit ansonsten
normalem
oder niedrigem
Blutdruck
können
auchkönnen
bei Patienten
ansonsten
normalem
oder niedrigem
Blutdruck
BlutBlutdruckentgleisungen
mit enzephalopathieähnlicher
Symptomatik
(z. B. Kopfdruckentgleisungen
mit enzephalopathieähnlicher
Symptomatik
(z. B. Kopfschmerzen,
schmerzen,
Verwirrtheitszustände,
sensomotorischen
Störungen
–
wie
Sprach-,
GangVerwirrtheitszustände, sensomotorischen Störungen – wie Sprach-, Gangstörungen
– bis hin
zu general. tonisch-klonischen
Krämpfen)Plötzlich
auftreten.
Plötzlich
etc. –störungen
bis hin zuetc.
general.
tonisch-klonischen
Krämpfen) auftreten.
auftretenauftretende
stechende migräneartige
Kopfschmerzen
sind als mögliches
Warnsignal
de stechende
migräneartige
Kopfschmerzen
sind als mögliches
Warnsignal
besonbesonders
zu
beachten.
Besonders
bei
Patienten,
die
zu
hypotonen
Reaktionen
neigen
ders zu beachten. Besonders bei Patienten, die zu hypotonen Reaktionen neigen
oder
deren arteriovenöse
Fisteln Komplikationen
(z. B. Stenosen,
Aneurysmen
ä.)
derenoder
arteriovenöse
Fisteln Komplikationen
(z. B. Stenosen,
Aneurysmen
o. ä.)o.aufaufweisen,
Shunt-Thrombosen
auftreten.
Parallel
zum
Anstiegdes
desHämatokritHämatokritweisen,
können können
Shunt-Thrombosen
auftreten.
Parallel
zum
Anstieg
wertes
kommt
es
in
den
meisten
Fällen
zu
einer
Abnahme
des
Serum-Ferritin-Werte
wertes kommt es in den meisten Fällen zu einer Abnahme des Serum-Ferritin-Werte
der Transferrinsättigung.Vereinzelt
Vereinzelt wurde
Erhöhung
des des
Kaoder oder
der Transferrinsättigung.
wurdeeine
einevorübergehende
vorübergehende
Erhöhung
liumPhosphat-Spiegelsbeobachtet.
beobachtet. In
In sehr
sehr seltenen
seltenen Fällen
Kaliumu. u.
Phosphat-Spiegels
Fällentraten
tratenunter
unterTherapie
Theramit rHuEPO
rHuEPO neutralisierende
mitmit
od. od.
ohneohne
aregenerat.
Anämie
(Pure
pie mit
neutralisierendeEPO-Antikörper
EPO-Antikörper
aregenerat.
Anämie
PRCA)
auf.auf.
(Purered
redcell
cellaplasia,
aplasia,
PRCA)
- Bei allen
Indikationen:
- Bei allen
Indikationen:
zu Hautreaktionen
Ausschlag,
Juckreiz,Nesselsucht
Nesselsucht oder
oder ReaktioReaktioSeltenSelten
kann kann
es zuesHautreaktionen
wie wie
Ausschlag,
Juckreiz,
anInjektionsstelle
den Injektionsstelle
kommen.
In Einzelfällen
wurdeüber
anaphylaktoideReaktioReaktinen annen
den
kommen.
In Einzelfällen
wurdeüber
anaphylaktoide
onen
berichtet.
In
kontrollierten
klinischen
Studien
ergab
sich
jedoch
kein
Hinweis
nen berichtet. In kontrollierten klinischen Studien ergab sich jedoch kein Hinweis auf
auf
vermehrtes
Auftreten
ÜberempJndlichkeitsreaktionen.Zu
ZuBeginn
Beginnder
der Behandlung
vermehrtes
Auftreten
vonvon
Überempfindlichkeitsreaktionen.
Behandlung
wurden
in Einzelfällen
Grippe-ähnliche
Symptome
berichtet.Diese
DieseReaktionen
Reaktionen waren
waren
wurden
in Einzelfällen
Grippe-ähnliche
Symptome
berichtet.
mildmittelmäßig
bis mittelmäßig
verschwanden
nach
wenigen
Stunden
oder
Tagen.
mild bis
und und
verschwanden
nach
wenigen
Stunden
oder
Tagen.
Wei Angaben:
t e re A n g asiehe
b e n : Fachinformation
s i e h e Fac h i n fo r m a t i o n
Weitere
Ver s c h re i b u n g s p f l i c h t i g
Verschreibungspflichtig
a n dInformation:
d e r I n fo r m Februar
a t i o n : Feb
ruar 2004
StandS tder
2004
Literatur
Granolleras et al., Clin Nephrol 1991, 36, 294
Schaefer et al., J Am Soc Nephrol 2004, 15, SU-PO068, 547 A
Veys et al., Clin Nephrol 1998, 49, 41
Fortsetzung von Seite 13
ren mit 44,9% die Hauptursache bei
den ≥ 65-Jährigen, bei den ≤ 64-Jährigen waren es lediglich 20,0%. Die Erholung der Nierenfunktion war bei
der älteren Patientengruppe mit
14,4% deutlich geringer als bei der
jüngeren Patientengruppe mit 40,0%.
Ähnlich deutlich waren die Unterschiede in Abhängigkeit vom Alter
bezüglich der chronischen Dialysepflichtigkeit (18,8% versus 5,0%) und
der Mortalität (33,3% versus 12,5%).
ACE-Hemmer und nicht-steroidale
Antirheumatika waren die häufigste
Ursache für ein medikamentös induziertes (funktionelles) akutes Nierenversagen. Während nicht-steroidale Antirheumatika die glomeruläre Durchblutung reduzieren können
durch Kontraktion des Vas afferens,
senken ACE-Hemmer den glomerulären Kapillardruck durch Dilatation des Vas efferens. Die Kombination beider Substanzklassen ist daher besonders risikoreich. Sie ist
möglich, allerdings bedürfen Patienten mit einem afferenten Vasokonstriktor plus einem efferenten Vasodilatator der besonderen Überwachung
bezüglich ihrer Nierenfunktion.
Potentielle renale Funktionsverschlechterung durch nicht-steroidale Antirheumatika: Mechanismen
Ein funktionelles (hämodynamisch
bedingtes) akutes Nierenversagen
durch nicht-steroidale Antirheumatika ist durch mehrere Mechanismen
möglich:
• afferente Renovaskonstriktion
• intraglomeruläre Drucksenkung
• Hemmung vasodilatatorischer Prostaglandine
• mögliche additive Wirkung durch
andere afferente Vasokonstriktoren (Calcinenurininhibitoren, Rönt16
JUNI 2005
genkontrastmittel)
• mögliche additive Wirkung durch
Kombination mit efferenten Vasodilatatoren (ACE-Hemmer, Angiotensin II-Rezeptorantagonisten)
In hoher Dosierung und über einen
langen Zeitraum eingenommen, können nicht-steroidale Antirheumatika
zu typischen Analgetika-bedingten
Nierenschäden führen durch Induktion von
• Papillennekrose
• meduläre Hypoxie/Anoxie
• direkte meduläre Toxizität
• interstitielle Fibrose/Narbenbildung
Daraus resultiert das Risiko der progredienten chronischen Niereninsuffizienz, kompliziert durch Hypertonie und Ödeme.
Rocha et al. (Proc Natl Acad Sci USA
98:5317-5322, 2001) untersuchten
stark und wenig proliferierende Sammelrohrzellen der inneren Medulla
im Hinblick auf ihre Empfindlichkeit
gegenüber einer toxischen Schädigung durch Analgetika. Bei schnell
proliferierenden Sammelrohrzellen
ließ sich durch Acetaminophen, Salicylsäure oder Coffein eine Proliferationshemmung jeweils zu etwa 50%
nachweisen, nur die Kombination aller 3 Substanzen führte zu einer weiteren, etwa 90%igen Proliferationshemmung. Bei langsam proliferierenden Sammelrohrzellen war Acetaminophen in hoher Dosierung signifikant proliferationshemmend, nicht
jedoch Salicylsäure und Coffein. Die
Kombination von Acetaminophen
und Coffein führte in hoher Dosierung zu einer etwa 90%igen Proliferationshemmung. Die Autoren schlossen aus ihrer in-vitro-Untersuchung,
dass hohe Dosen von nicht-steroida-
len Antirheumatika in Kombination
mit z. B. Coffein (und Salicylsäure)
zur Proliferationshemmung und somit zu Langzeitschäden an der Niere führen können.
Die Erfassung möglicher Nierenschäden durch nicht-steroidale Antirheumatika hängt ab vom verwendeten Parameter zur Beurteilung der
Nierenfunktion: 56 Patienten mit
rheumatoider Arthritis wurden mit
Diclofenac 0,5-2 mg/kg Körpergewicht/Tag plus Methotrexat 5-15
mg/m2 1x/Woche für mehr als 50 Monate therapiert. Anhand des Serumkreatinins ergaben sich Hinweise für
eine Nierenschädigung bei 5% der
Patienten, anhand der KreatininClearance bei 57%, anhand von Cystatin C bei 60% (Mangge H, Clin Chem
Acta 300:195-202, 2000).
Nicht-steroidale Antirheumatika begünstigen Hypertonie und Ödembildung. Die Frage ist nun, ist dieser Effekt durch COX1- oder COX2-Hemmung vermittelt. Zentral für die renale Salzexkretion und die Entwicklung der Hypertonie ist der medulläre Blutfluss. Es ist von Qi et al (J Clin
Invest 110:61-69, 2002) gezeigt worden,
dass die COX2-, nicht aber die
COX1-Hemmung den medullären
Blutfluss reduziert. Diese Befunde machen deutlich, dass selektive COX2Hemmer vergleichbar wie klassische
nicht-steroidale Antirheumatika (durch
COX1- und COX2-Hemmung) zu
Salzretention und Bluthochdruck
beitragen.
Kontrastmittel
Risikofaktoren für eine Kontrastmittel-induzierte Nephropathie sind
• präexistente Niereninsuffizienz
• Diabetes mellitus
• Kontrastmittelmenge
NEPHRO - NEWS
• Dehydratation
• fortgeschrittenes Alter (durch das
Risiko der Dehydratation und der
physiologischerweise eingeschränkten Nierenfunktion)
• andere potentiell „nephrotoxische“
Substanzen, wie nicht-steroidale Antirheumatika (Kontrastmittel sind
afferente Renovasokonstriktoren
und potenzieren dadurch die Wirkung von Antirheumatika) und ACEHemmer (die Kombination von afferenten Vasokonstriktoren und efferenten Renovasodilatatoren stellt
immer ein Risiko zur renalen Funktionsverschlechterung dar.
• multiples Myelom
• höhergradige Herzinsuffizienz (durch
Aktivierung afferenter Renovasokonstriktoren wie Endothelin-1,
sympathisches Nervensystem, Renin-Angiotensin-Aldosteron-System)
• Lebererkrankungen
In der Studie von McCullough et al.
(Am J Med 320:368-375, 1997) entwickelten von 1826 interventionell
behandelten Patienten 14% ein akutes Nierenversagen durch Kontrastmittel ohne Dialysepflichtigkeit, 0,7%
der Patienten mussten dialysiert werden. Besonders hoch war der Anteil
an Kontrastmittel-induzierten akuten Nierenversagen bei Diabetikern.
Andere potentielle renale Schädigungsmechanismen durch Kontrastmittel beinhalten
• die Freisetzung von Endothelin
• die Reduktion der Zellproliferation und Stimulation der Apoptose
• die Beeinflussung antikoagulatorischer Eigenschaften durch Freisetzung des von Willebrand-Faktors und Stimulation des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors-1
• die Zunahme der Blutviskosität
NEPHRO - NEWS
• oxidativen Stress mit Sauerstoffradikalbildung
• DNA-Fragmentierung
• Veränderung der Zellpolarität und
-integrität
• intrazelluläre Veränderung mit Calciumanstieg und Abfall von Kalium und energiereichen Phosphaten (Haller C, Invest Radiol 39:149154, 2004).
Kontrastmittel beeinflussen die renale Hämodynamik. Einer akuten
Vasodilatation folgt eine langanhaltende afferente Vasokonstriktion, die
vor allem die äußere Nierenrinde betrifft. Adenosin gilt als wichtiger renaler Regulator. Die Effekte von
Adenosin werden über Adenosin-A1Rezeptoren (mit konsekutiver Vasokonstriktion) und Adenosin-A2-Rezeptoren (mit konsekutiver Vasodilatation) vermittelt. Spezifische Rezeptorblocker sollten demnach renoprotektiv wirken im Hinblick auf
mögliche Kontrastmittel-induzierte
renale Nebenwirkungen. Unter A1Rezeptorblockade normalisiert sich
beispielsweise das tubuloglomeruläre Feedback und damit die Flüssigkeitsbilanz (Welch, Curr Opin Pharmakol 2:165-170, 2002). Klinische Studien mit Adenosinrezeptorblockern
sind bislang allerdings widersprüchlich.
Antibiotika
Potentielle Nierenschäden durch Antibiotika betreffen
• die akute allergische interstitielle
Nephritis (z. B.durch Penicilline)
• die akute Tubulusnekrose (z.B.
durch Aminoglykoside durch Akkumulation dieser Substanzklasse
in proximalen Tubuluszellen, oxidativen Stress und Sauerstoffradi-
kalbildung, durch Reduktion von
Antioxidantien und durch Anstieg
des Gefäßwiderstandes mit konsekutivem Abfall der glomerulären
Filtrationsrate).
Die Liste von Medikamenten, die
über allergische Reaktionen (Hypersensitivitätsreaktion) eine akute
interstitielle Nephritis auslösen können, ist lang und betrifft nicht nur
Antibiotika. Der diagnostische Nachweis erfolgt durch Nierenbiopsie
(Akkumulation von Eosinophilen im
Interstitium). Bei etwa 1/3 der Patienten lässt sich eine Eosinophilie
auch im peripheren Blutausstrich
und/oder eine Eosinophilurie nachweisen. Aminoglykoside akkumulieren in proximalen Tubuluszellen
und lassen sich im Harn bis zu drei
Wochen nach Absetzen der Therapie nachweisen. Daraus lässt sich
auch die protrahierte Erholung nach
akutem Nierenversagen durch Aminoglykoside erklären.
Zusammenfassung
Iatrogene, medikamentös induzierte
Nierenschäden betreffen vor allem
Patienten im höheren Lebensalter.
Medikamenteneffekte werden durch
renale Hypoperfusion, Sepsis und
Dehydratation aggraviert. Schädigungsmechanismen sind direkt toxischer, hämodynamischer oder allergischer Natur. Je nach Lokalisation
wird eine primär vaskuläre, tubuläre, medulläre oder interstitielle renale Schädigung unterschieden.
Prof. Dr. Dr. Walter H. Hörl, FRCP
Klin. Abt. für Nephrologie und Dialyse
Medizinische Universität Wien
Wien, Österreich
JUNI 2005
17
EN-05-28-1-01
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Einzelniere). Hämodyn. rel. Aorten-/Mitralklappenstenose bzw. hypertrophe Kardiomyopathie. Schwere Leber- oder Nierenfunktionsstörungen. (Kreat.-Clear. < 10 ml/min.), Hämodialyse. Kinder, Schwangerschaft, Stillzeit. Warnhinw. und Vorsichtsmaßnahmen für Anwend.: Bei gleichzeitiger Anwendung von Eneas® 10/20 mg Tabletten und Poly(acrylonitril, natrium-2-methylallylsulfonat)-high-flux-Membranen (z.B. „AN69”), während LDL-Apherese mit Dextransulfat bzw.
Desensibilisierungstherapie gg. Insektengifte lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen möglich. Nicht bei erblicher Galaktoseintol., Lapp-Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption anwenden. Keine Erfahrungen nach
Nierentransplantation, bei eingeschränkter Leberfunktion. Nebenw.: Hypotonie u./o. Orthostase mit Schwindel, Tachykardie, Palpitationen, Schwächegefühl, Sehstörungen, selten auch Synkope, Arrhythmie, Bradykardie, Vorhofflimmern,
Angina pectoris, Myokardinfarkt, TIA, zerebrovask. Insult, Herzstillstand, Embolie, Lungeninfarkt/-ödem. Flankenschmerz, Nierenfunktionsstörungen (Einzelf.: akutes Nierenversagen). Polyurie/Oligurie, Hämaturie, Proteinurie. Trockener Husten,
Mundtrockenheit, Stomatitis, Glossitis, Pharyngitis, Tracheitis, Bronchitis, Pneumonie. Dyspnoe, Sinusitis, Rhinitis, Bronchialkrämpfe/Asthma. Asthenie, Grippesympt. Periph. Ödeme. Oberbauchbeschw., Verdauungsstörungen, Übelkeit,
Erbrechen, Durchfall, Verstopfung, Appetitverlust, Dyspepsie, Leberfunktionsstörungen mit Anstieg Leberenzyme/Bilirubin, Hepatitis, Leberinsuff., Pankreatitis, Ileus, chol. Ikterus bis hin zur Lebernekrose (mit let. Ausgang). Einzelf.:
Zahnfleischhyperplasie, Gynäkomastie. Hautrötung, Gefäßerweiterung, allerg. Hautreaktionen, Urtikaria, Pruritus, angioneurot. Ödem (mit Beteiligung von Lippen, Gesicht u./o. Extremitäten), schwere Hautreaktionen in Einzelf. (Pemph., Eryth.
Multif., exfol. Dermatitis, Steven-Johnson-Syndrome, tox. epid. Nekrolyse), Psoriasis-ähnl. Veränderungen, Lichtempfindlichk./Diaphorese, Alopezie, Onycholyse, Hypothermie, periphere Ischämie, Verstärkt. Raynaud-Sympt./Hautveränd. können mit Fieber, Myalgie, Myositis, Arthralgie/Arthritis, Vaskulitis, Serositis, Eosinoph./Leukozytose, erhöhter BSG u./o. ANA-Titern einhergehen. Kopfschmerzen, Müdigkeit, Benommenheit, Depressionen, Schlafstörungen, Impotenz, periph.
Neuropathie (Parästhesien), Tremor, Gleichgewichtsstörungen, Muskelkrämpfe, Nervosität, Verwirrungszustände. Tinnitus, Dys-/Ageusie, Anosmie, trockene Augen, Tränenfluss. – Abfall von Hb, Hk, Leuko-/Thromb.zahl.; insb. bei eingeschr.
Nierenfunktion, Kollagenosen oder gleichz. Behandlung mit Allopurinol, Procainamid oder Immunsuppr.: Anämie, Thrombozyto-/Neutropenie, (Einzelf. Agranulozytose, Panzytopenie). Anstieg Harnstoff, Kreatinin, Kalium i.S.; Abfall Kalium,
Na. i.S.; Einzelf. Hämolyse/hämolyt. Anämie (auch i.V.m. G6PDH-Mangel). Nähere Info. s. Fach- und Gebrauchsinformation. Stand: 11/2004, Merck Pharma GmbH · Postfach 10 0133 · 64201 Darmstadt.
Kontrastmittel-induzierte Nierenschäden
Die Kontrastmittelnephropathie (KMN)
beschreibt den Zusammenhang zwischen der Gabe jodhaltiger, intravasal
applizierter Kontrastmittel (KM) und
einer Verschlechterung der Nierenfunktion bzw. dem Auftreten pathologischer Befunde im Harn. Die meisten
Autoren gehen bei einem Kreatininanstieg von >1mg/dl innerhalb von 3-4 Tagen nach Kontrastmittelgabe nach Ausschluss anderer Ursachen für eine Verschlechterung der Nierenfunktion von
einer KMN aus (Morcos SK , Eur Radiol
1999; 9:1602-1613).
Anhand der vorliegenden Studien ist eine vorbestehende Niereninsuffizienz
der häufigste und wichtigste Risikofaktor für das Auftreten einer KMN
(Berns AS, Kidney Int 1989; 36:730-740).
Die klinische Bedeutung ergibt sich aus
epidemiologischen Daten, die eine erhöhte Mortalität und ein schlechteres
Outcome auch noch nach mehreren
Monaten bei Auftreten einer KMN belegen (Levy EM, JAMA 1996; 275:14891494; Dangas G, Am J Cardiol 2005; 95:1319).
besser (Bader BD, Clin Nephrol 2004; 62:17). Die Frage nach der idealen Substitutionslösung wurde ebenfalls untersucht, hierbei zeigte sich eine Überlegenheit für die isotone 0,9% NaCl-Lösung gegenüber der insbesondere in
Amerika favorisierten halb-isotonen
0,45%igen NaCl-Lösung (Mueller C,
Arch Intern Med 2002; 162:329-336).
Die zusätzliche Gabe von Diuretika zur
Aufrechterhaltung eines ausreichenden
Harnflusses ist in der Literatur wegen
der möglichen Dehydratation umstritten (Heyman SN, Am J Kidney Dis 1989;
14:377-385; Golman K, Invest Radiol 1990;
25(Suppl 1):S127-S128) und kann das
Risiko eines akuten Nierenversagen
(ANV) nach KM-Gabe sogar verstärken (Weinstein JM, Nephron 1992; 62:413415).
In einer kürzlich publizierten Arbeit
schnitten die Gruppen, die neben einer
Hydratation mit 0,45%iger Kochsalzlösung Mannitol oder Furosemid erhielten, sogar schlechter ab als mit 0,45
%iger Kochsalzlösung allein (Solomon
R, N Engl J Med 1994; 331:1416-1420).
Die Wirkungen der gängigen, intravasal applizierbaren Kontrastmittel auf die
Niere lassen sich grob in zwei wichtige
Komplexe unterteilen:
1. hämodynamische Wirkungen und
2. tubuläre Wirkungen.
Einsatz neuer Röntgenkontrastmittel zur Verhinderung der
Kontrastmittelnephropathie
Möglichkeiten zur Prävention
Hydratation/Diuretika
Die Wertigkeit einer Flüssigkeitsgabe
vor Kontrastmittelbelastung ist in zahlreichen Studien belegt (Carraro M, Contrib Nephrol 1993; 101:251-254; Jakobsen
JA, Acta Radiol Suppl 1995; 399:191-195;
Shieh SD, Kidney Int 1982; 21:739-743).
Uneinigkeit herrscht in Bezug auf die
Dauer und die Art der Flüssigkeitszufuhr. In unserer Studie aus Tübingen
bei Patienten vor Koronarangiographie
konnten wir den geringsten Abfall der
glomerulären Filtrationsrate nach intravenöser Flüssigkeitszufuhr erzielen.
Diese Ergebnisse waren insbesondere
im Hinblick auf die parallele Flüssigkeitsgabe bereits im Herzkatheterlabor
NEPHRO - NEWS
Im Rahmen einer Meta-Analyse ließ
sich eine geringer ausgeprägte Verschlechterung der Nierenfunktion nach
Gabe nichtionischer KM erkennen
(Barrett BJ, Radiology 1993; 188:171-178).
Die neueste Entwicklung von isoosmolaren, dimeren Kontrastmitteln (z.B.
Iodixanol) scheint hierbei im Hinblick
auf die Verträglichkeit und auch im
Hinblick auf die KMN eine weitere
vielversprechende Verbesserung darzustellen, wie in einer ersten größeren
Studie nachgewiesen wurde (Aspelin P,
N Engl J Med 2003; 348:491-499). Die
breite Anwendung dieser Substanz wird
bisher durch den Preis (ca. das Doppelte gegenüber herkömmlichen KM)
und durch die vergleichsweise geringe
Fallzahl in dieser Studie limitiert. In einer eigenen randomisierten Studie
konnten wir bei Einsatz von Gadolinium als KM bei peripheren Angiogra-
phien keinen Vorteil gegenüber jodhaltigem KM bei vergleichbarer KM-Menge nachweisen (Erley CM, Nephrol Dial
Transplant 2004; 19:2526-2531). Eine weitere Alternative stellt die Anwendung
von CO2 als Negativkontrastmittel dar.
Die hierzu vorliegenden Daten im Hinblick auf eine Reduktion der Nierenschädigung sind sehr positiv (Seeger JM,
Ann Surg 1993; 217:688-697; Hawkins IF,
Am J Kidney Dis 1994; 24:685-694; Zwaan
M, Rofo Fortschr Geb Rontgenstr Neuen
Bildgeb Verfahr 1996; 164:445-448), wobei
die schlechte Kontrastierung immer in
Rechnung gestellt werden muss.
Prävention durch vasoaktive
Substanzen
1. Adenosinantagonisten (Theophyllin)
Basierend auf den oben angeführten pathophysiologischen Konzepten untersuchte unter anderem unsere Arbeitsgruppe in tierexperimentellen und klinischen Studien die Wirkung von Theophyllin, einem Adenosinantagonisten,
auf die Veränderungen der renalen Hämodynamik nach Gabe von KM (Erley
CM, J Am Soc Nephrol 1997; 8:1125-1132;
Erley CM, Nephrol Dial Transplant 1999;
14:1146-1149; Erley CM, Kidney Int 1994;
45:1425-1431).
So konnten wir insbesondere bei nicht
hydrierten Patienten eine klare Prävention der Kontrastmittelnephropathie erzielen. Diese positiven Ergebnisse wurden durch andere Arbeitsgruppen auch
an größeren Patientenzahlen bestätigt
(Katholi RE, Radiology 1995; 195:17-22;
Wagner HJ, Invest Radiol 2001; 36:257-265;
Kapoor A, Nephrol Dial Transplant 2002;
17:1936-1941).
2. Atriales natriuretisches Peptid (ANP)
Trotz initial viel versprechender Daten
konnte eine multizentrische Studie keinen Benefit nachweisen (Kurnik BR, Am
J Kidney Dis 1998; 31:674-680).
3. Calcium-Antagonisten
Fasst man die bisher vorliegenden Daten zusammen, scheint die Gabe von
Calcium-Antagonisten zur Prävention
der KM nicht ausreichend belegt, woJUNI 2005
19
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bei die einzelnen Studien insbesondere
im Hinblick auf die Dauer und die Dosis der Calcium-Antagonisten deutlich
variieren.
4. Dopamin
Bei der KMN ähnlich wie bei anderen
Formen des ANV gibt es zur Zeit keine Indikation für Dopamin außerhalb
seiner Funktion als positiv inotrope
Substanz.
Reviewer zu dem Schluss, dass die Gabe von ACC zur Prävention der KMN
zwar nicht sicher belegt ist, dass aber
die große therapeutische Breite dieser
Substanz sowie die geringen Kosten den
Einsatz rechtfertigen (Fishbane S, J Am
Soc Nephrol 2004; 15:251-260). Große
kontrollierte Studien mit klar definierten Messungen der glomerulären Filtrationsrate sind weiterhin notwendig.
Natriumbikarbonat
Radikalenfänger (Acetylcystein)
Eine erste große placebokontrollierte
Studie zeigte, dass die prophylaktische
orale Gabe von Acetylcystein (ACC) in
Kombination mit Hydratation günstige
Effekte im Hinblick auf die Abnahme
des Kreatinins bei niereninsuffizienten
Patienten nach Gabe von Iopromid, hat
(Tepel M, N Engl J Med 2000; 343:180184). Der Anstieg des Kreatinins war
in dieser Untersuchung allerdings auch
in der Placebogruppe nicht signifikant.
Diese ersten positiven Resultate gaben
den Anlass zu einer Vielzahl von Folgestudien, die sowohl im Ergebnis aber
auch im Hinblick auf die Dosierung
und Applikationsweise sowie der Methodik erheblich differierten. Die zurzeit größte Studie bei Patienten mit
KHK und Coronarangiographie wurde
wegen Ineffektivität nach 487 Patienten abgebrochen (Webb JG, Am Heart J
2004; 148:422-429).
Diese sehr verwirrenden Ergebnisse
werden noch durch Metaanalysen, die
ebenfalls trotz Zugrundelegung der gleichen Originalarbeiten unterschiedliche
Ergebnisse aufweisen, erschwert (Birck
R, Lancet 2003; 362:598-603; Pannu N, Kidney Int 2004; 65:1366-1374; Kshirsagar AV,
J Am Soc Nephrol 2004; 15:761-769). Einen interessanten Aspekt zu diesem
Thema beleuchtet die Arbeitsgruppe um
Krämer aus Regensburg. Sie konnte
nämlich zeigen, dass lediglich bei Messung der glomerulären Filtrationsrate
mittels Kreatininclearance eine Verbesserung nach Gabe von ACC zu erzielen war. Die Cystatin-C-Spiegel dagegen (ein weiterer sehr sensibler Marker
der glomerulären Filtrationsrate) blieben unbeeinflusst (Hoffmann U, J Am
Soc Nephrol 2004; 15:407-410). Zusammenfassend kommt die Mehrzahl der
NEPHRO - NEWS
Eine kürzlich publizierte sehr interessante Arbeit untersuchte die Wirkung
einer 154 mEq/l Infusion mit Natriumbikarbonat (n = 60) gegenüber Natriumchlorid (n = 59) bei Patienten vor
(3ml/kg/h über 1 Std.) und nach (1ml/
kg/h kontinuierlich über 6 Stunden)
Gabe von Iopamidol. Die Zahl der Nierenversagen war in der Bikarbonatgruppe signifikant (1,7% versus 13,6%)
geringer ( Merten GJ, JAMA 2004; 291:
2328-2334). Diese viel versprechenden
Daten müssen ebenfalls in großen Studien verifiziert werden, dennoch scheint
hier eine sehr einfache und preiswerte
Präventionsmöglichkeit zu bestehen.
Hämodialyse nach KontrastmittelBelastung
Es gibt bisher keine guten Daten, die
den Einsatz einer Dialyse zur Prävention einer KMN belegen. Eine einzige
Arbeit zeigte, dass eine kontinuierliche Dialyse das Outcome bei Patienten mit Herzerkrankung nach KM-Gabe bessert (Marenzi G, N Engl J Med
2003; 349:1333-1340). Hier liegt allerdings ein gewaltiger bias durch die Aufnahme auf die Intensivstation vor. Eine prophylaktische Hämodialyse im
Anschluss an eine KM-Exposition bei
fortgeschrittener Niereninsuffizienz ist
aus meiner Sicht derzeit indiziert bei
drohender Überwässerung und bei oligurischen Patienten mit chronischer
Niereninsuffizienz und zusätzlichen Risikofaktoren (Herzinsuffizienz, Diabetes mellitus, fehlende Möglichkeit zur
Hydrierung).
Bei bereits dialysepflichtigen Patienten
sollte man eine elektive KM-Untersuchung vor der Dialysebehandlung im
normalen Turnus planen. Bei notfallmäßigen KM-Untersuchungen sollte ei-
ne Hämodialyse im Anschluss im üblichen Dialysemodus durchgeführt werden, wobei ein sofortiger, d. h. möglichst
rascher Beginn der Dialyse nach KMApplikation nicht zwingend erforderlich zu sein scheint (Younathan CM, Am
J Roentgenol 1994; 163:969-971).
Zusammenfassung
Zusammenfassend stellt die KMN nach
wie vor eine der häufigsten Ursachen
für ein akutes Nierenversagen bei stationären Patienten dar. Insbesondere
bei Risikopatienten sollte auf die Gabe
von großen Mengen von niedrig osmolaren iodhaltigen KM verzichtet werden. Erste Ergebnisse mit isoosmolaren
Kontrastmitteln sollten noch bestätigt
werden, bevor hier eindeutige Empfehlungen gegeben werden können. Alternative Kontrastmittel wie Gadolinium oder CO2 zeigten bisher aufgrund
ihrer chemischen Eigenschaften keinen
eindeutigen Vorteil. Hinsichtlich der
Prävention einer KMN hat sich vor allem eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr bewährt. Die prophylaktische Gabe vasoaktiver Substanzen hat für Calcium-Antagonisten, ANP, Endothelinantagonisten und Dopamin in klinischen Studien keine günstigen Effekte
gezeigt. Für den Adenosinantagonisten
Theophyllin waren die ersten Daten positiv, müssen aber noch durch große
Studien belegt werden. Die Gabe des
Radikalenfängers Acetylcystein hat in
den Studien zu sehr inhomogenen Resultaten geführt.
Hier gilt es ebenfalls neue Entwicklungen abzuwarten. Neueste erste Studien
zeigten günstige Effekte für die Gabe
von Natriumbikarbonat. Allerdings
können auch diese Applikationen anhand der heutigen Datenlage nicht als
gesichert gelten. Die prophylaktische
Entfernung des KM durch anschließende Hämodialyse ist in keiner Studie
gesichert und sollte nur bei deutlich eingeschränkter Nierenfunktion und Gefahr der Überwässerung erfolgen.
Prof. Dr. Christiane Erley
St. Joseph-Krankenhaus
Medizinische Abt. II
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JUNI 2005
21
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Nichtsteroidale Antiphlogistika (im
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werden täglich von 17 Millionen Amerikanern eingenommen, hochgerechnet entspricht dies etwa 8 Millionen
Deutschen! Hieraus erklärt sich, dass
auch eher seltene Nebenwirkungen
der NSAIDs eine hohe gesundheitspolitische Bedeutung haben. Bei der
Analyse von stationären Aufnahmen
in Merseyside, Großbritannien, fanden sich in immerhin 6,5% Medikamentennebenwirkungen als Aufnahmegrund (n=1225), davon knapp 30%
bedingt durch die Einnahme von
NSAIDs (gastrointestinale, renale
Nebenwirkungen) (Pirmohamed M, Br
Med J 329:15-19, 2004). Die Sterblichkeit der Patienten, die wegen Medikamentennebenwirkungen aufgenommen
worden waren, betrug 2,3%.
In der folgenden Übersicht sollen die
wesentlichen renalen Nebenwirkungen, insbesondere die Nephrotoxizität
der NSAIDs, besprochen werden
(vgl. Tabelle 1). NSAIDs, aber auch
COX-2 Hemmer, vermindern die renale Ausscheidung von Prostaglandin
E2 und Prostazyklin auf etwa 1/4.
Unter diesen Bedingungen kann die
renale Perfusion, insbesondere in klinischen Situationen wie bei Herzinsuffizienz, Leberzirrhose und Niereninsuffizienz, wo eine gegenregulatorisch gesteigerte renale Prostaglandinbildung kritisch notwendig ist,
nicht aufrechterhalten werden (Krämer BK, Kidney Blood Press Res 27:43-62,
2004). Ebenso wird die tubuläre Natrium- und Kaliumsekretion beeinträchtigt und das Renin-AngiotensinAldosteron-System (RAAS) unterdrückt.
NEPHRO - NEWS
Symptom
Häufigkeit
Ödeme/Natriumretention
Hypertonie
Hyperkaliämie bei RAAS-Suppression
Herzinsuffizienz
Akutes Nierenversagen (ANV)
Akute Papillennekrose
Nephrotisches Syndrom
Analgetikanephropathie
Sehr häufig
Sehr häufig
Häufig
Häufig
Selten
Sehr selten
Sehr selten
Sehr selten (Kausalität umstritten)
Tab. 1: Häufige renale Nebenwirkungen von NSAIDS
Epidemiologische Untersuchungen
zeigen eine Zunahme der Häufigkeit
eines akuten Nierenversagens um
54% unter Behandlung mit einem
NSAID und eine Rate von stationären Aufnahmen wegen eines akuten
Nierenversagens in Höhe von 25/
10.000 Patientenjahre bei älteren Patienten, die NSAIDs einnehmen, dies
entspricht in Deutschland einer Zahl
von ~10.000 Patienten pro Jahr (Griffin MR, Am J Epidemiol 151:488-496,
2000). Das Risiko einer stationären
Aufnahme wegen akuten Nierenversagens ist in der Frühphase nach Therapiebeginn am höchsten (1. Monat
8,5-fach, danach 4,1-fach) (Perez Gutthann S, Arch Intern Med 156:2433-2439,
1996). Immerhin 37% aller medikamenteninduzierter akuter Nierenversagen sind auf die Gabe von NSAIDs
zurückzuführen. In einer älteren Studie an Patienten mit Leberzirrhose
war bereits die eintägige Behandlung
mit Indomethacin bzw. Ibuprofen mit
einer Abnahme der glomerulären Filtrationsrate auf unter die Hälfte des
Ausgangswertes verbunden (Abnahme der GFR von 73 mL/min auf 32
mL/min) (Zipser RD, J Clin Endocrinol
48:895-900, 1979). Bei älteren Patienten mit vorbestehender mäßiggradi-
ger Niereninsuffizienz fand sich unter Therapie mit 150 mg Indomethacin oder 25 mg Rofecoxib eine nicht
unbeträchtliche Reduktion der glomerulären Filtrationsrate um 8-10
mL/min (Swan SK, Ann Intern Med 133:
1-9, 2000). Das akute Nierenversagen
unter NSAID-Therapie ist in der Regel rasch, d. h. 3-4 Tage nach Beendigung der NSAID-Therapie reversibel. Allerdings sind auch selten
schwere irreversible NSAID-induzierte ANV aufgetreten, teilweise
auch erwünscht als „medikamentöse
Nephrektomie“ bei therapierefraktärem nephrotischen Syndrom. In einer neueren Studie aus Israel an 83
stabilen geriatrischen Patienten wurde unter Therapie mit 100 mg ASS
für 2 Wochen eine signifikante Abnahme der Kreatinin-Clearance von
71 mL/min auf 57 mL/min beobachtet, 27% der Patienten hatten eine Abnahme der GFR auf unter 50% zu
verzeichnen (Segal R, Am J Med 115:
462-466, 2003). Diese wichtige Fragestellung muss sicher noch in weiteren Untersuchungen bestätigt werden.
Ähnlich wie beim akuten Nierenversagen findet sich bei Patienten mit bekannter Herzinsuffizienz, dass das
JUNI 2005
23
Diagnostika-Forum der Bayer Vital GmbH
Wie sieht ein echter Screeningtest
für Mikroalbuminurie aus?
Das jährliche Screening auf Mikroalbuminurie hat
sich zu einer Standarduntersuchung bei Diabetikern und Hypertonikern entwickelt, um im Fall
eines positiven Ergebnisses sofort eine adäquate
Therapie und Diät einleiten zu können.
Bisher war eine zuverlässige Albuminbestimmung im
Bereich geringer Konzentration oft zeitraubend und vielfach nur stationär durchführbar, denn die mit der Harnkonzentration schwankende Albuminausscheidung erforderte die Gewinnung von Sammel-Urin zur Ermittlung des durchschnittlichen Albumin-Tageswertes.
Wird auf die Gewinnung von Sammel-Urin verzichtet,
muss zur Bestimmung einer Mikroalbuminurie aus
Spontan-Urin immer das Verhältnis der Konzentration
von Albumin zu Kreatinin im Urin verwendet werden,
um Diuresefehler zu vermeiden.
Damit ist ein Quotient von Albumin : Kreatinin ⇒
< 30 mg/g ein normales Ergebnis.
• Tritt an zwei bis drei aufeinanderfolgenden Tagen ein
negatives Testergebnis auf, so kann davon ausgegangen werden, dass keine Mikroalbuminurie vorliegt.
Dagegen ist ein Quotient von Albumin : Kreatinin ⇒
≥ 30 mg/g ein positives Ergebnis.
• Tritt an zwei bis drei aufeinanderfolgenden Tagen ein
positives Testergebnis auf, so muss von einer Mikroalbuminurie ausgegangen werden.
Der Einfluss der Harnkonzentration auf den Albuminwert (und damit die Bedeutung des Quotienten) lässt
sich an zwei Berechnungsbeispielen verdeutlichen:
Beispiel 1:
Beispiel 2:
Albumin = 30 mg/l = 30 mg/10 dl
Kreatinin = 100 mg/dl = 0,1 g/dl
Albumin = 30 mg/l = 30 mg/10 dl
Kreatinin = 200 mg/dl = 0,2 g/dl
⇒ Albumin = 30 mg x dl = 30 mg/g
Kreatinin = 10 dl 0,1 g
⇒ Albumin = 30 mg x dl = 15 mg/g
Kreatinin = 10 dl 0,2 g
= abnormal
= normal
In beiden Fällen ergibt der alleinige Albumintest ein Ergebnis von 30 mg/l, welches als pathologisch zu bewerten wäre. Im Beispiel 1 liegt ein leicht verdünnter
Urin mit einem Kreatininwert von 100 mg/l vor, im Beispiel 2 ein leicht konzentrierter Urin mit einem Kreatininwert von 200 mg/l.
Fazit:
Die Berechnung eines von der Urinkonzentration unabhängigen Quotienten aus Albumin und Kreatinin erlaubt die Verwendung von Spontan-Urin statt SammelUrin und damit ein echtes Screening. Zum rationellen
Einsatz von semiquantitativen oder quantitativen Methoden empfiehlt es sich, immer erst mit einem klassischen Harnteststreifen auf Makroalbuminurie vorzutesten. Bei einer gesicherten Makroalbuminurie ohne
Harnwegsinfekt muss eine nephrologische Abklärung
mit anderen Methoden quantitativ erfolgen.
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Tel.: 0641 4003-0, Fax: 0641 4003-111
Exazerbationsrisiko für eine kardiale
Dekompensation unter NSAID-Therapie ca. 10fach erhöht ist, mit einer
maximalen Inzidenz in den ersten
Wochen nach Therapieeinleitung
(Rotterdam-Studie an 7277 Teilnehmern Exazerbationsrisiko 9,9; Australische New South Wales-Studie Risikoerhöhung 10,5fach bei bekannter Herzinsuffizienz + NSAID-Therapie in Vorwoche; Niederländische
PHARMO-Datenbank mit 1,8fach
erhöhtem Hospitalisierungsrisiko bei
Diuretika- + NSAID-Einnahme (Feenstra J, Arch Intern Med 162:265-270, 2003;
Page J and Henry D, Arch Intern Med
160:777-784, 2000; Heerdink ER, Arch Intern Med 158:11081112, 1998). Allerdings scheinen NSAIDs keine „neue“
Herzinsuffizienz auszulösen. COX-2Hemmer führen in gleicher Weise wie
klassiche NSAIDs zur Natriumretention und gehen mit dem Risiko des
Auslösens einer Herzinsuffizienz oder
eines akuten Nierenversagens einher
(Krämer BK, Kidney Blood Press Res
27:43-62, 2004; Reinhold S, Clin Nephrol
60:295-296, 2003). Eine Natriumretention nach Beginn einer Therapie
mit NSAIDs oder COX-2-Hemmern
ist bereits in den ersten 3 Tagen zu
verzeichnen, danach stellt sich häufig
• Zurückhaltende Indikationsstellung bei Hochrisikopatienten
(z. B. Herzinsuffizienz, Leberzirrhose, Niereninsuffizienz, ältere Patienten, Dehydration)
• Kurzzeitige, niedrigdosierte Gabe von NSAIDs mit kurzer Halbwertszeit
• Kontrolle des Serumkreatininwertes nach etwa einer Woche nach Therapieeinleitung,
tägliche Kontrolle von Köpergewicht und Blutdruck
Tab. 2: Empfehlungen zum Einsatz von NSAIDs/COX-2-Hemmern
ein neues Gleichgewicht ein (Rossat
J, Clin Pharmacol Ther 66:76-84, 1999).
NSAIDs führen entsprechend von
Metaanalysen (Johnson AG, Ann Intern
Med 121:289-300, 1994) zu einem Blutdruckanstieg um etwa 5 mmHg; dies
scheint für COX-2-Hemmer ähnlich
ausgeprägt zu sein, wobei die Dosis
bzw. Halbwertszeit der verwendeten
NSAIDs bzw. COX-2-Hemmer von
Bedeutung ist.
Ganz selten kann auch durch COX2-Hemmer (wie unter klassichen
NSAIDs) ein nephrotisches Syndrom
bei interstitieller Nephritis ausgelöst
werden.
Inwieweit NSAIDs eine Analgetikanephropathie auslösen können, ist Gegenstand der aktuellen Forschung
(am ehesten bei langjährigem, sehr
hochdosiertem Gebrauch). Jedenfalls
scheint das Risiko (angesichts des
sehr hohen Gebrauchs von NSAIDs)
sehr gering zu sein.
Zur Verwendung von NSAIDs/Anal-
getika bei Hochrisikopatienten wird
in Tabelle 2 Stellung genommen.
Grundsatz ist der kurzzeitige, niedrigdosierte Einsatz von NSAIDs/
Analgetika. Renale Nebenwirkungen
der COX-2-Hemmer sind qualitativ
und quantitativ vergleichbar mit den
Nebenwirkungen der klassischen
NSAIDs. Allerdings kann grundsätzlich im Sinne einer Nutzen-RisikoAbwägung bei ansonsten medikamentös nicht ausreichend kontrollierbarer Schmerzsymptomatik unter
Kontrolle von klinischen und Laborparametern eine längerfristige NSAIDTherapie vertreten werden (auch bei
sogenannten Risikopatienten).
Prof. Dr. med. Bernhard Krämer
Dr. Stephan Reinhold
Dr. Martin C. Kammerl
Klinik und Poliklinik für
Innere Medizin II - Nephrologie
Klinikum der Universität Regensburg
Regensburg, Deutschland
IMPRESSUM
Herausgeber:
Gesellschaft für Nephrologie, c/o Abteilung für Nephrologie, Klinik für Innere Medizin III, Währinger Gürtel 18-20, A-1090 Wien
Erscheinungsort: Wien; Verbreitung: Deutschland - Österreich - Schweiz
Für den Inhalt verantwortlich:
Prof. Dr. W. Druml, Wien, Prof. Dr. K.-U. Eckardt, Berlin, Prof. Dr. W. Fassbinder, Fulda, Prof. Dr. J. Floege, Aachen, Prof. Dr. F. Frey, Bern,
Prof. Dr. H. Geiger, Frankfurt, Prof. Dr. B. Grabensee, Düsseldorf, Prof. H. Haller, Hannover, Prof. Dr. Dr. W. H. Hörl, Wien, Prof. Dr. D. Kerjaschki,
Wien, Prof. Dr. H. Köhler, Homburg/Saar, Prof. Dr. K. Kühn, Karlsruhe, Prof. Dr. A. Kurtz, Regensburg, Prof. Dr. F. Lang, Tübingen, Prof. Dr. J. Mann,
München, Prof. Dr. G. Mayer, Innsbruck, Prof. Dr. M. Mihatsch, Basel, Prof. Dr. G. A. Müller, Göttingen, Prof. Dr. H. Murer, Zürich,
Prof. Dr. R. Oberbauer, Wien, Prof. Dr. B. Osten, Halle, Prof. Dr. H. Pavenstädt, Münster, Prof. Dr. J. Pfeilschifter, Frankfurt, Prof. Dr. E. Ritz,
Heidelberg, Prof. Dr. B. Rossier, Lausanne, Prof. Dr. D. Schlöndorff, München, Prof. Dr. J. Steiger, Basel, Prof. Dr. C. Wanner, Würzburg,
Prof. Dr. G. Wolf, Jena, Prof. W. Zidek, Berlin
Der Inhalt namentlich gekennzeichneter Beiträge spiegelt die Meinung der Verfasser wider und muss nicht mit jener der Redaktion übereinstimmen.
Ziele der NEPHRO-News:
Diskussionsforum und Informationen zu aktuellen Themen der klinischen Nephrologie und Hypertensiologie für Nephrologen,
nephrologisch interessierte Krankenhausärzte, aber auch niedergelassene Internisten und Allgemeinmediziner.
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NEPHRO-NEWS-Archiv unter: www.nephro-news.at
Med-Tech-Forum der Gambro Hospal GmbH
Gambro kündigt an, vollständig auf biokompatible Lösungen für
Peritonealdialyse (PD) umzustellen und eine neue klinische Studie zur
Untersuchung ihrer Wirkung auf die Nierenrestfunktion zu unterstützen.
Gambro teilt heute mit, vollständig auf biokompatible
PD-Lösungen mit der Bezeichnung Gambrosol trio
umzustellen, die einen signifikant verringerten Gehalt
an Glukoseabbauprodukten (GDPs) enthalten. Die
Produktion von herkömmlichen PD-Lösungen wird
bei Gambro im Laufe des Jahres 2005 eingestellt. Die
Umstellung wird vollständig abgeschlossen sein, wenn
die regulierenden Einschränkungen der zuständigen
Zulassungsbehörden in bestimmten Ländern aufgehoben worden sind.
Ferner wird Gambro weitere klinische Vorteile von Gambrosol trio und insbesondere die Auswirkungen auf die verbleibende Nierenrestfunktion weiter untersuchen. Dazu wird
in mehreren Zentren eine neue klinische Studie durchgeführt, die im zweiten Quartal 2005 beginnen soll. Die Studie soll von Dr. Paul Tam am Scarborough General Hospital und Dr. George Wu am Credit Valley Hospital, beide in
Toronto, Kanada, geleitet werden.
GDPs gelten heute aufgrund der Ergebnisse von umfangreichen Forschungen als wichtigste Faktoren, die die Biokompatibilität bzw. die biologische Verträglichkeit von Lösungen für die Peritonealdialyse beeinflussen. Für GDPs
konnte nachgewiesen werden, dass sie hochgradig zytotoxisch sind und zur Bildung von Advanced Glycosylation
Endproducts (AGE) beitragen, die systemisch negative Wirkungen im Körper haben. „Biologisch verträgliche PDLösungen, die einen signifikant verringerten Gehalt an GDPs haben, könnten der bedeutendste Durchbruch in der Peritonealdialyse seit den frühen Jahren der Entwicklung der
Therapie sein“, meint Professor Dimitrios Oreopoulos am
Western Hospital und an der Universität, beide in Toronto,
einer der Pioniere bei der Entwicklung der Peritonealdialyse und eine hochangesehene Autorität innerhalb der
Branche.
Die Studie, die an mehreren Zentren in die Wege geleitet
werden soll, wird die klinischen Vorteile der biologisch verträglichen PD-Lösung, Gambrosol trio, weiter untersuchen.
Sie zielt darauf ab zu beweisen, dass die neue Lösung
besser im Stande ist, die verbleibende Nierenrestfunktion
zu bewahren. Der Abschluss der Studie wird für 2007 erwartet.
Heute verwendet ein wachsender Anteil von Patienten mit
Peritonealdialyse biokompatible Lösungen. Durch die Entscheidung, vollständig auf biologisch verträgliche Lösungen
umzustellen, will Gambro gleichzeitig die weltweite Umstellung auf biokompatible Lösungen unterstützen. „Wir
haben die Ambition, immer so zu handeln, dass wir zuerst
an die Nierenpatienten und an unsere Kunden denken“, sagt
Fredrik Mattsson, Leiter des PD-Geschäftszweigs von Gambro Renal Products. „Aufgrund von bereits vorliegenden
„in vitro“ und klinischen Ergebnissen glauben wir, dass möglichst viele Patienten von den Vorteilen von Gambrosol trio
profitieren sollten.“
Hintergrundinformation zu Gambrosol trio
Während der späten Achtzigerjahre konzentrierte man sich
vermehrt auf die schlechte biologische Verträglichkeit von
auf dem Markt erhältlichen Lösungen für die Peritonealdialyse (PD). Dabei stand insbesondere der unphysiologisch
niedrige pH-Wert der Lösungen im Vordergrund, dem die
Patienten bei der PD Behandlung täglich ausgesetzt waren
und der zu Schmerzen oder anderen Beschwerden führte.
Das von Dr. Anders Wieslander geleitete Forschungsteam
von Gambro stellte damals fest, dass die herkömmlichen
PD-Lösungen hohe Mengen an Glukoseabbauprodukten
(GDPs) enthalten. Sie konnten nachweisen, dass diese GDPs Zellschädigungen verursachten. In der Folge konnten
dann umfangreiche Forschungen belegen, dass ein hoher
Gehalt an GDPs in herkömmlichen PD-Lösungen zytotoxisch und biologisch nicht verträglich ist. Man nimmt an,
dass GDPs nicht nur in der Peritonealhöhle, sondern auch
systemisch irreversible Langzeitschäden hervorrufen. Im
Jahr 1993 begann Gambro mit der ersten klinischen Studie
in vivo mit einem Produkt, das einen deutlich verringerten
Gehalt an GDPs und einen physiologisch besseren pH-Wert
aufwies. 2001 wurde die neue, auf dieser Forschung basierende PD-Lösung von Gambro, Gambrosol trio, in den meisten europäischen Märkten und Märkten in vielen anderen
Ländern der Welt eingeführt. Erste Auswertungen einer prospektiv randomisierten Studie (Titel: „DIU-Rest“), im
deutsch-sprachigen Raum, unter der Leitung von Frau Prof.
Dr. Haag-Weber, Klinikum St. Elisabeth in Straubing, die
die Wirkungen von GDPs auf die Nierenrestfunktion untersucht, deutet auf einen besseren Erhalt der Peritonealmembran und der verbleibenden Nierenrestfunktion hin.
Für weitere Informationen wenden Sie sich bitte an:
Dr. Marcus Breu, Marketingmanager
Gambro Hospal GmbH, +49-89-899 33 0
Fredrik Mattsson, Vice President PD business line,
Gambro Renal Products, +46-73-366 65 79
Maria Långberg, Vice President,
Communications, Gambro Renal Products,
+46-8-613 65 73, +46-70-513 65 73
Antibiotika-induzierte Nierenschäden
Das Spektrum der Antibiotika-induzierten Nierenschäden umfasst neben den
überwiegend tubulo-toxischen akuten
Veränderungen, auf die im folgenden
näher eingegangen werden soll, auch die
akute interstitielle Nephritis. Letztere
wird insbesondere durch Penicilline, Cephalosporine und Sulfonamide ausgelöst.
Sie ist jedoch nicht spezifisch für diese
Antibiotika, sondern tritt auch bei vielen
anderen Medikamenten, insbesondere
bei nichtsteroidalen Antiphlogistika auf.
Auf diese Veränderungen soll im Rahmen dieses Artikels nicht näher eingegangen werden.
Das akute tubulo-toxische Nierenversagen durch Antibiotika wird insbesondere ausgelöst durch Aminoglykoside,
durch Vancomycin und Amphotericin B.
Auch bei anderen Antibiotika kann es zu
tubulo-toxischen Schädigungen kommen,
diese sind jedoch selten und klinisch weniger relevant. Die Inzidenz der Antibiotika-induzierten Nierenschädigung ist
schwer zu erfassen, da bei diesen Patienten häufig auch andere Probleme bestehen, die zu Nierenfunktionseinschränkungen führen. Hier sei beispielhaft eine gleichzeitig bestehende Infektion oder
Sepsis, eine Hypovolämie, ein Schockgeschehen oder eine Kontrastmittelapplikation erwähnt. Aufgrund eigener Daten und in Bezug auf die von Herrn Hörl
in diesem Heft bereits zitierten Arbeiten
kann davon ausgegangen werden, dass
in unseren Breiten ca. 10% der akuten
Nierenversagen auf Intensivstationen
ausschließlich oder überwiegend durch
Antibiotika induziert werden. Bei weiteren 15% addieren sich die Probleme der
Antibiotikatoxizität mit denen schwerer
Infektionen.
Aminoglykoside: In Deutschland sind
Gentamycin, Tobramycin und Amikacin
die am häufigst gebrauchten Aminoglykoside. Im Gegensatz zu tierexperimentellen Untersuchungen haben prospektive randomisierte Studien keine unterschiedliche Nephrotoxizität unter diesen
drei Aminoglykosiden zeigen können
(Meyer RD, Am J Med 1986; 80(6B):119125). Unterschiede bestehen aber sehr
wohl bezüglich der Kosten, die für AmiNEPHRO - NEWS
Abb. 1: Akkumulation von Gentamycin in proximalen Tubuluszellen in Abhängigkeit vom Dosierungsschema; einmal bzw. dreimal täglich und unter kontinuierlicher Infusion (Giuliano RA et al.,
Am J Kidney Dis 1986; 8:297-303).
kacin am höchsten liegen, und in der Resistenzlage, die derzeit für Amikacin am
günstigsten ist. Insbesondere im Bereich
der gramnegativen Problemkeime Enterobacter und Pseudomonas sind bislang weniger resistente Stämme für Amikacin im Vergleich zu Gentamycin und
Tobramycin aufgetreten.
Aminoglykoside werden nach oraler Gabe nicht resorbiert und somit parenteral
appliziert. Die Exkretion erfolgt ganz
überwiegend renal (90-99%). Die Wirkung entfalten die Aminoglykoside durch
eine Inhibition der ribosomalen 30-S-Einheit. Die bakteriellen Ribosomen sind ca.
40fach empfindlicher gegenüber der inhibitorischen Aktivität als die humanen
Ribosomen. Ihre Toxizität entfalten sie
insbesondere im Bereich der Niere und
des Innenohrs. An der Niere kommt es
zu einer Resorption im proximalen Tubulus. Die Aminoglykoside werden intrazellulär angereichert und dort nach
Einmalgabe mehr als 28 Tage gespeichert.
Die Dosierung der Aminoglykoside erfolgt zum einen indikationsabhängig sowie abhängig von Gewicht und Nierenfunktion. Aminoglykoside haben eine
hervorragende Penetration und Wirksamkeit in den Harnorganen. Hier werden sehr hohe Wirkspiegel erreicht. Somit ist eine Dosierung bei Harnwegsinfekten und Urosepsis weniger hoch zu
wählen als bei Infektionen wie z. B. pulmonal, abdominell oder im Bereich des
ZNS, wohin die Aminoglycoside nicht
so gute Penetrationsfähigkeit aufweisen.
Aminoglykoside penetrieren die Bluthirnschranke normalerweise nicht. Ein
Einsatz bei Meningitis und Enzephalitis
ist jedoch durchaus sinnvoll, weil bei diesen Erkrankungen die Bluthirnschranke
zum großen Teil aufgehoben ist. Zur Initialdosierung sei auf Tab. 1 verwiesen.
Die Erhaltungstherapie richtet sich nach
Gewicht und Maß der Nierenfunktion.
Zur Messung der Nierenfunktion ist das
Serum-Kreatinin wegen seiner außerordentlichen Abhängigkeit von der Muskelmasse nicht geeignet. Hier sollte die
Kreatinin-Clearance gemessen werden
oder die MDRD-7-Formel benutzt werden.
Metaanalysen von prospektiv randomisierten Studien, die eine einmal tägliche
Gabe mit einer 3mal täglichen Gabe verglichen, zeigt bei Menschen keine signifikanten Vorteile für die Einmalgabe (Hatala R, Ann Intern Med 1996; 124:717-725;
Barza M, BMJ 1996; 312:338-345). Der
Hintergrund dieser Überlegungen liegt
in einer Arbeit der Arbeitsgruppe von de
Broe aus dem Jahre 1986 (Giuliano RA,
Am J Kidney Dis 1986; 8:297-303). Bei Gentamycin erfolgt die Resorption im proximalen Tubulus über eine aktive Resorption, die ein Transportmaximum aufweist.
Dies hat zur Folge, dass es bei einer einmal täglichen Gabe trotz extrem hoher
Gentamycin-Konzentration im PrimärJUNI 2005
27
urin zu einer geringeren Resorption von
Gentamycin in den proximalen Tubuluszellen kommt als bei 3mal täglicher
Therapie oder gar bei kontinuierlicher
Infusion (Abb. 1). Solche Unterschiede
konnten für Tobramycin und Amikacin
im Tierversuch nicht gezeigt werden, hier
bestehen andere Resorptionscharakteristika im proximalen Tubulus.
Wenn somit eine Einmaldosierung pro
Tag generell nicht empfohlen werden
kann, so ergibt die Analyse von Einzelstudien durchaus Vorteile für die einmal
tägliche Gabe bei Weichteilinfektionen,
intraabdominellen Infektionen, respiratorischen Infekten und bei Sepsis. Eher
nachteilig für eine Einmalgabe zeigte sich
eine Kreatinin-Clearance unter 40 ml/Minute sowie eine Comedikation mit anderen ototoxischen Medikamenten wie z.
B. Furosemid, bei Pseudomonasinfektionen, grampositiven Infekten, Osteomyelitis und Endokarditis. Unter diesem
Hintergrund kann die 1mal tägliche Gabe als Standard nicht empfohlen werden.
Zum Drugmonitoring bei Aminoglykosid-Therapie ist voranzustellen, dass die
Serum-Kreatinin-Kontrollen alle 1-2 Tage zu erfolgen haben. Bei vielen akuten
Nierenversagen in unserer Klinik ist diese grundsätzliche Empfehlung missachtet worden. Eine routinemäßige Talspiegelkontrolle sollte am dritten Tag der
Therapie erfolgen. Häufigere Kontrollen
sind bei eingeschränkter Nierenfunktion, Leberfunktionsstörungen, lebensbedrohlichen Infektionen und natürlich bei
gleichzeitig bestehender Nierenersatztherapie durch Dialyse oder kontinuierliche Nierenersatzverfahren notwendig. Die Talspiegel sollten unter 2
mg/Liter liegen. Die Angaben für die
Spitzenspiegel schwanken erheblich. Generell sollten Spitzenspiegel von 3-4
mg/Liter ausreichend sein. Bei lebensbedrohlichen Infektionen können Spiegel bis 10 mg/Liter noch vertretbar sein.
In diesen Fällen sollte jedoch der MHKWert der Bakterien bekannt sein. Zusammenfassend kann man folgern, dass
Talspiegelkontrollen eher zur Vermeidung der Toxizität und Spitzenspiegel
zur Optimierung der Wirksamkeit kontrolliert werden sollten. In unserer Klinik sind unzureichende Spitzenspiegel
unter der bei uns standardmäßig durch28
JUNI 2005
Tab. 1: Initialdosierung und Erhaltungsdosierung für Gentamycin und Tobramycin
Tab. 2: Dosierungsbeispiel für die Vancomycin-Dosierung bei einem 70kg schweren Patienten in
Abhängigkeit von der Nierenfunktion.
geführten 3mal täglichen Gabe der häufigste Anlass zur Umstellung auf eine
1mal tägliche Aminoglykosid-Gabe, unter der dann häufiger bei akzeptablen Talspiegeln auch entsprechend hohe Spitzenspiegel erreicht werden können.
Das häufig verwendete Vancomycin ist
ebenfalls ein Medikament, das fast ausschließlich renal eliminiert wird und in
Abhängigkeit von der Höhe des Talspiegels nephrotoxisch ist (Rybak MJ, J Antimicrob Chemother 1990; 25:679-687). Bei
normaler Nierenfunktion sollte eine Tagesdosis von 2-4 g in 2-4 Einzelgaben aufgeteilt sein. Genau wie bei den Aminoglykosiden ist auch hier die Dauertherapie an die Nierenfunktion anzupassen.
Tab. 2 zeigt eines der vielen gängigen Dosierungsschemata. Auch für Patienten,
die mit Vancomycin behandelt werden,
gilt die Forderung einer 1-3-tägigen Serum-Kreatinin-Kontrolle. Die Nierenfunktion sollte durch Kreatinin-Clearance-Messungen oder Abschätzung durch
die MDRD-7-Formel gesteuert werden.
Talspiegelkontrollen sollten bei allen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion in 3-tägigem Abstand erfolgen. Diese sollten zwischen 5-10 mg/L liegen, Spitzenspiegel (30 Minuten nach Ende der
Infusion) sollten unter 40 mg/L liegen.
Klinisch problematisch ist weiterhin die
Nephrotoxizität durch Amphotericin B.
Sie tritt selten bei Dosierung unter 0,5
g/kg Körpergewicht/Tag auf. Bei höheren Konzentrationen kommt es einerseits
zu einer renalen Vasokonstriktion, andererseits zu einer Tubulotoxizität mit
Kaliumverlust und Diabetes insipidus.
Die Nierenfunktionseinschränkung durch
die Vasokonstriktion kann durch Gabe
von 1000 ml NaCl 0,9% über eine Stunde vor der Amphotericin B-Gabe verhindert werden (Llanos A, Kidney Int 1991;
40:302-308). Neuerdings stehen auch bei
schweren mykotischen Infektionen Alternativpräparate zum Amphotericin-B
zur Verfügung, die eine erheblich geringere Nephrotoxizität aufweisen. Caspofundin und Voriconazol sind jedoch bei
gleicher Wirksamkeit mit erheblich höheren Kosten verbunden, was ihren breiten Einsatz verhindert. Diese neuen
Substanzen sollten bei vorbestehender
Niereninsuffizienz und/oder bei höher
dosierten nephrotoxischen Begleitmedikationen in Erwägung gezogen werden.
PD Dr. med. Markus Hollenbeck
Klinik für Nephrologie und Rheumatologie
Knappschaftskrankenhaus
Bottrop, Deutschland
NEPHRO - NEWS
Neues aus der klinischen Nephrologie
Die Bedeutung natriuretischer Peptide für
die Nephrologie
Die kardiale Genexpression und die
Sekretion von atrialem natriuretischen
Peptid (ANP) und BNP (brain natriuretic peptide) erfolgt durch Volumen- und Druckbelastung (De Bold
AJ, Cardiovase Res 1996; 31:7-18). In den
Vorhöfen führt die Volumen-bedingte Dehnung der Vorhofmuskulatur
zur Genexpression natriuretischer
Peptide, während endokrine Mechanismen für die Genexpression natriuretischer Peptide in den Herzkammern verantwortlich sind (Ogawa T,
Circulation 1996; 93:2059-2067; Bianciotti
L, Am J Physiol 2000; 279:H93-H101).
Natriuretische Peptide
und Hypertonie
Die Hypertonie gilt nicht nur als kardiovaskulärer Risikofaktor, sondern
auch als Progressionsfaktor im Rahmen chronischer Nierenerkrankungen. Endothelin-1 ist nicht nur an der
Blutdruckerhöhung bei Nierenerkrankungen beteiligt (neben dem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System
und dem sympathischen Nervensystem), sondern auch an der Genexpression natriuretischer Peptide. Entsprechend normalisiert die Gabe eines Endothelin-Rezeptorblockers die
erhöhte ventikuläre ANP- und BNPProduktion bei verschiedenen tierexperimentellen Modellen der Hypertonie (Biancotti L, Am J Physiol 2000;
279:H93-H101; Cardiovasc Res 2001;
49:808-816). Interessanterweise bleibt
bei Hypertonie die atriale ANP- und
BNP-Produktion unbeeinflusst. Dadurch bestätigt sich die Hypothese,
dass die atrialen natriuretischen Peptide durch Volumenexpansion, die
ventrikulären natriuretischen PeptiNEPHRO - NEWS
de jedoch durch endokrine Mechanismen induziert werden.
Natriuretische Peptide bei
chronischer Niereninsuffizienz
Extrazelluläre Volumenexpansion,
Hypertonie, begleitende kardiale
Komplikationen und die Reduktion
der renalen Clearance sind die wesentlichen Faktoren der ANP- und
BNP-Erhöhung bei fortgeschrittener
chronischer Niereninsuffizienz. Bei
Dialysepatienten reflektiert die ANPund BNP-Plasmakonzentration die
ventrikuläre Masse und Funktion.
Die ANP- und BNP-Konzentration
prognostiziert darüber hinaus die Gesamt- und die kardiale Mortalität dieser Patienten (Zoccali C, J Am Soc
Nephrol 2001; 12:1508-1515).
Die relativ geringe Volumenbelastung
durch die Anlage eines DialyseShunts führt bei Hämodialysepatienten innerhalb von wenigen Tagen
(mit Maximum am 10. Tag) zu einem
deutlichem ANP- und BNP-Anstieg
im Plasma. Das Herzzeitvolumen korreliert dabei mit der ANP-Konzentration, der E/A-Quotient als Ausdruck der vertikulären Dysfunktion
korreliert dagegen mit der BNP-Konzentration (Iwashima Y, Am J Kidney
Dis 2002; 40:974-982).
Die Cut-off-Werte für die Inzidenz
kardialer Ereignisse bei Hämodialysepatienten wurden in der Studie von
Goto et al (Nephron 2002; 92:610615) mit 58 pg/ml bzw. 390 pg/ml angegeben. Das bedeutet: Bei ANPWerten >58 pg/ml ereigneten sich im
Untersuchungszeitraum von 12 Monaten bei 50% kardiale Ereignisse, bei
ANP-Werten <58 pg/ml blieben da-
gegen kardiale Komplikationen aus.
Bei BNP-Werten >390 oder <390
pg/ml lagen die Vergleichszahlen für
kardiale Ereignisse bei 72,7% versus
11,9%.
Bei Patienten mit Aortenstenose und
Serumkreatinin <2,5 mg/dl steigen die
BNP- und ANP-Werte mit dem
NYHA-Stadium der Herzinsuffizienz
dramatisch an. Wiederum prognostizieren bestimmte Cut-off-Werte (130
pmol/l für BNP, 80 pmol/l für N-terminales BNP, 500 fmol/l für N-terminales ANP) symptomatische kardiale Ereignisse (Bergler-Klein J, Circulation 2004; 109:2003-2008).
Die präoperativen N-terminalen
BNP-Werte prognostizieren dabei die
postoperative Herzfunktion und das
postoperative Überleben. Natriuretische Peptide sind prädikativ bezüglich des plötzlichen Herztodes (Berger R, Eur J Clin Invest 2005; 35:24-31).
Ähnliche Daten gibt es bisher nicht
bei Patienten mit Aortenstenose und
fortgeschrittener Niereninsuffizienz.
Durch die Klappenverkalkung (z. B.
im Rahmen des sekundären Hyperparathyreoidismus) ist die Aortenstenose bei Patienten mit chronischer
Niereninsuffizienz eine häufige Komplikation.
Bei Hämodialysepatienten sind die
ANP-Fragmente proANP (1-98),
proANP(31-67) und proANP(1-30)
zwischen 35- und 100-fach im Plasma erhöht. Sie reduzieren sich zwar
passager nach der Hämodialysebehandlung, sind aber weit davon entfernt, sich zu normalisieren (Franz M,
Kidney Int 2000; 58:374-383).
Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unklar. Diese teilweise vasodilatierend und kaliuretisch wirkenden
JUNI 2005
29
Neues aus der klinischen Nephrologie
Peptide sind nicht durch die Niereninsuffizienz per se erhöht, sondern
vermutlich gegenregulatorisch im
Rahmen der chronischen Nierenerkrankung. Ähnliche Befunde gibt es
inzwischen bei Peritonealdialysepatienten (Paniagua R, Manuscript in
Vorbereitung).
Natriuretische Paptide nach
Nierentransplantation
Mit Normalisierung der Nierenfunktion normalisiert sich weitgehend die
Plasma-ANP-Konzentration (Raine
AE, Transplantation 1989; 48:796-800; Pevahouse JB, Transplantation 1992;
53:1375-1377). Auch bei normaler Nierenfunktion und in Abwesenheit einer Proteinurie sind die Werte für
proANP (1-30) und proANP (31-67)
3 bis 7,5 fach erhöht. Mit Rückgang
der Nierenfunktion, z. B. durch chronisches Transplantatversagen, steigen
die ANP-Fragmente im Plasma und
Urin zunehmend an. Eine diesbezügliche Beziehung gibt es auch zwischen
ANP-Fragmenten und Ausmaß der
der Proteinurie (Franz M, Transplantation 2001; 72:89-94).
Natriuretische Peptide bei
akutem Nierenversagen
Zahlreiche Studien haben über positive Effekte einer Infusion von ANP
oder Urodilatin (vor allem bei intrarenaler Applikation) bei verschiedenen tierexperimentellen Modellen des
akuten Nierenversagens berichtet. Allerdings sind die Ergebnisse bei Menschen eher enttäuschend geblieben.
Ursachen dafür sind u. a. ANP-Nebenwirkungen wie Hypotension und
Bradykardie. Allerdings haben die
ANP-Fragmente proANP (1-30),
proANP (31-67) und pro ANP (7998) keine blutdrucksenkende Wir-
kung und sollten dadurch für die Prophylaxe und Therapie des akuten Nierenversagens besser geeignet sein.
Tierexperimentell gibt es optimistische Daten einer Renoprotektion
durch proANP (31-67) bei ischämischem akuten Nierenversagen (Clark,
Am J Physiol Heart Circ Physiol 2000;
278: H1555-H1564), vermutlich durch
Stimulation der endogenen Prostaglandin E2-Synthese (Vesely DL, Am J
Physiol Renal Physiol 2003; 285:F167177). Es ist gezeigt worden, dass proANP (1-98) am ersten Tag der Aufnahme in die Intensivstation ein akutes Nierenversagen signalisiert (Mazul-Sunko B, Nephron Clin Pract 2004,
97:c103-c107).
Prof. Dr. Dr. Walter H. Hörl, FRCP
Klin. Abt. für Nephrologie und Dialyse
Medizinische Universität Wien
Wien, Österreich
Kongressbericht
Kongressbericht: Satelliten-Symposium zum
35th Congress of Physiological Sciences in San Diego
USA, Satellite Meeting: Coordinating hemodynamic, filtration, and reabsorptive functions
of the kidney, La Jolla, 29.-30. März 2005
Ein Schwerpunkt des Satelliten Symposiums zum 35th Congress of Physiological Sciences in San Diego lag auf der wechselseitigen
Beeinflussung von glomerulärer Filtrationsrate (GFR) und proximaler Salztransportaktivität, in Form einer Modulation der
Salzreabsorption des proximalen Tubulus
bei Schwankungen der GFR einerseits (glomerulotubuläre Balance), und der Regulation des Tonus der afferenten Arteriole, und
damit der GFR, durch die Salzbeladung des
distalen Nephrons andererseits (tubuloglomerulärer Feedback, TGF).
T. Wang (New Haven) berichtete, dass eine Zunahme der GFR eine Steigerung der
Reabsorption im proximalen Tubulus nach
sich zieht, die durch eine verstärkte Scherung der Cilien der Zellen des proximalen
Tubulus bei erhöhtem tubulären Fluss detektiert und mechanisch an das Zytoskelett
übertragen wird. Weitergehende Einblicke
in die Mechanismen, die einer Modulation
der Transportaktivität im proximalen Tubulus zugrunde liegen könnten, gab A. McDonough (Los Angeles); sie zeigte, dass der
ACE-Hemmer Captopril im proximalen
Tubulus zu einer reversiblen Translokation
des Na+/H+-Austauschers NHE-3 in der
Bürstensaummembran von den Spitzen der
Mikrovilli zu ihren basalen Anteilen führt
und von einer Abnahme der Na+-Transportaktivität begleitet ist. NHE-3 ist der
quantitativ bedeutendste Na+-gekoppelte
Transportprozess im proximalen Tubulus,
etwa 60% des filtrierten Na+ werden hier
reabsorbiert. Eine Fraktionierung des Epithels des proximalen Tubulus’ in distale und
basale Mikrovilli-Anteile ergab, dass neben
NHE-3 weitere Proteine, wie Megalin,
Clathrin, Moesin und Myosin-6, von den
Spitzen der Mikrovilli der Bürstensaummembran zur Basis reversibel verlagert werden können. Myosin-6 könnte bei diesem
Prozess die Rolle eines „Motors“ für die Zytoskelett-abhängige Verlagerung von NHE3 und anderer, ev. NHE-3 assoziierter Proteine, spielen.
Neben der Reabsorption von NaCl kommt
es im proximalen Tubulus zur nahezu vollständigen Reabsorption der filtrierten Glukose und Aminosäuren. Da der Na+/Glu-
NEPHRO - NEWS
kose-Kotransport (wie auch der Na+-gekoppelte Transport neutraler Aminosäuren)
mit einer Depolarisation der Tubuluszelle
einhergeht, die einer weiteren Na+-getriebenen Reabsorption entgegenwirken würde, wurde die Bedeutung von apikalen, repolarisierenden K+-Kanälen für eine effiziente Glukosereabsorption betont (V. Vallon, San Diego); entscheidend scheint hierbei der KCNE1/KCNQ1-Komplex zu sein.
Entsprechend ist die Glukoseausscheidung
im Urin bei KCNE1-defizienten Mäusen
erhöht, die K+-Konzentration im spät-proximalen Tubulus und im distalen Konvolut
jedoch erniedrigt.
Die oben beschriebenen Mechanismen
führen zu einer Anpassung der Salzreabsorptionskapazität des proximalen Tubulus
an die jeweils vorliegende Filtration. Kommt
es dennoch zu Schwankungen der Salzreabsorption im proximalen Tubulus (z. B.
durch kurzfristige Schwankungen der Filtration), so führt die daraus resultierende
variable Salzbeladung distal gelegener
Nephronabschnitte zu einer kompensatorischen Gegenregulation der GFR über den
tubuloglomerulären Feedback-Mechanismus.
Hierbei wird eine erhöhte luminale Salzkonzentration am Ende der Henle’schen
Schleife durch die Macula densa-Zellen am
Kontaktpunkt zum Glomerulus detektiert
und in ein Signal übersetzt, das zu einer
Konstriktion der afferenten Arteriole und
damit zu einer kompensatorischen Verminderung der GFR führt; somit werden
größere Schwankungen der Salzbeladung
der Nephronabschnitte distal der Macula
densa, die über eine vergleichsweise geringe reabsorptive Kapazität verfügen, vermieden, und potentielle Salzverluste verhindert. Die Signalübertragung zwischen
Macula densa-Segment der Henle’schen
Schleife und afferenter Arteriole konnte in
den letzten Jahren weitgehend aufgeklärt
werden. So führt eine erhöhte Salztransportaktivität der Macula densa-Zellen zu
einer basolateralen Freisetzung von ATP
(Bell PD, Proc Natl Acad Sci 100:4322-4327,
2003), welches extrazellulär zu Adenosin
umgesetzt wird (Castrop H, J Clin Invest
114(5): 634-642, 2004) und letztendlich durch
Aktivierung von A1 Adenosin-Rezeptoren
zu einer Konstriktion der afferenten Arteriole und damit zu einer regulatorischen
Verringerung der GFR führt. Nach Aufklärung der Signalübertragung zwischen
Macula densa und afferenter Arteriole, stehen jetzt verschiedene Aspekte der biologischen Relevanz des TGF-Systems im Vordergrund.
Neben der Konstanthaltung der distalen
Salzbeladung, wird für den TGF im Rahmen der renalen Autoregulation auch eine
glomerulär-protektive Rolle gegen Schwankungen des Perfusionsdrucks diskutiert.
Aufgrund der langsamen Kinetik des TGF,
mit einer Antwortdauer von etwa 15 bis 25
s, scheint hierfür jedoch der rein myogene
Anteil der renalen Autoregulation entscheidender zu sein, insbesondere für den
Schutz des Glomerulus vor kurzfristigen
Druckschwankungen.
So zeigte R. Loutzenhiser (Calgary) anhand
des Modells der perfundierten hydronephrotischen Niere (also ein Modell ohne
TGF-Kontrolle des Tonus der afferenten
Arteriole), dass afferente Arteriolen der Ratte auf eine Erhöhung des Perfusionsdrucks
mit einer Verzögerung von 300 ms mit einer Vasokonstriktion reagieren, während
es zu einer Vasodilatation nach Abfall des
Perfusionsdrucks erst nach etwa 1 s kommt.
Die schnellen Schwankungen des renalen
Perfusionsdrucks zwischen Systole und
Diastole (bei der Ratte mit einer Frequenz
von etwa 6 Hz) führen aufgrund der im
Vergleich zur Dilatation schnelleren Konstriktion letztendlich zu einem integralen Tonus der afferenten Arteriole, der ausschließlich von den systolischen Druckmaxima abhängig ist; eine Erhöhung des systolischen
Perfusionsdrucks führt somit auch bei
gleichzeitiger Verringerung des diastolischen
und mittleren Drucks zu einer glomerulärprotektiven Konstriktion der afferenten Arteriole.
Dr. Hayo Castrop
Institut für Physiologie
Universität Regensburg
Regensburg, Deutschland
JUNI 2005
31
Nephrologie
HIghlights
Dialyseverfahren in Klinik
und Praxis
Hörl/Wanner
Begründet von F.E. Franz
Fachkundige Anleitung
• Indikation, Technik und
Möglichkeiten der Blutreinigung
• Physikalisch- technische Besonderheiten, Einzelheiten der praktischen
Durchführung, Komplikationsmöglichkeiten und Strategien zu deren
Vermeidung
N
E
U
Kompetente Entscheidungshilfe
• Indikationen zur Dialyse, differenzierte
Wahl des bestgeeignetsten Verfahrens
• Umsetzbare Handlungshilfen und
konkrete Therapieempfehlungen
• Gefäßzugänge und Antikoagulation
Differenzierte Problemlösungen
• Langzeitprobleme und Komplikationsmanagement dialysepflichtiger
Patienten
• Dialysebegleitende Therapien
Plus
Elektronisches Literaturverzeichnis
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In Memoriam
Nachruf auf Prof. Dr. Erich Keller, 1949-2005
Am 13. März 2005 starb Prof. Dr. Erich
Keller, Chefarzt der Medizinischen Klinik III am Krankenhaus in Offenburg
(Baden), im Alter von 55 Jahren einen
tragischen Unfalltod. Er wurde 1949 in
Bad König (Odenwald) geboren. Humanmedizin studierte er in Gießen und
Freiburg ab 1969. Auf Grund seiner Leistungen wurde er in die Studienstiftung
des Deutschen Volkes aufgenommen. Er
versuchte von Beginn seiner Ausbildung
an die klinischen und wissenschaftlichen
Aspekte des ärztlichen Berufs zu verbinden. Mit einer experimentellen Arbeit
über die Entwicklung von CMV- und
EBV-Antikörpern in einem Tiermodell
wurde er 1976 promoviert. Nach seiner
Approbation 1977 arbeitete er ein Jahr
als Asssistent am Pathologischen Institut
in Singen, anschließend am Institut für
Rechtsmedizin der Universität Freiburg,
wo er eine Ausbildung in arzneimittelanalytischen Methoden erhielt, die die
Grundlagen für seine wissenschaftlichen
Arbeiten bildeten. Anfang 1979 trat er eine Assistentenstelle an der Medizinischen
Klinik IV ( Poliklinik und Schwerpunkt
Nephrologie) der Universität Freiburg
an.
Seine internistische und nephrologische
Ausbildung verfolgte er, wie es seine Art
war, mit außergewöhnlicher Energie und
klaren Prioritäten. Schon nach knapp 6
Jahren wurde er Oberarzt (1985) und
kurz darauf (1986) erhielt er die venia legendi im Fach Innere Medizin. In seiner
Habilitationsschrift „Untersuchungen zur
Disposition und natriuretischen Wirkung von
Furosemid“ verknüpfte er Aspekte seiner
theoretischen und klinischen Ausbildung.
Als Oberarzt und leitender Oberarzt
(1990) setzte er Maßstäbe in der Versorgung der Patienten und in der Ausbildung, auch als Leiter der Krankenpflegeschule des Universitätsklinikums Freiburg. 1995 wurde er zum Chefarzt der
Medizinischen Klinik III des Klinikums
Offenburg gewählt.
Erich Keller war ein großartiger Arzt und
Kliniker. Er steckte enorme Energie zuerst in seine eigene Ausbildung und dann
in die Ausbildung der nachgeordneten
Ärzte. In seiner zupackenden Art und mit
seinem manuellen Geschick war er ein
Könner in den vielen extrakorporalen
NEPHRO - NEWS
Verfahren der Nephrologie
und in der Duplexsonographie, die er in Freiburg mit
anderen einführte. Das hohe Niveau seiner Patientenversorgung, gerade als Chefarzt, stellte er auf 4 Säulen:
Intrinsisches Interesse für
die Patienten, kontinuierliches Verfolgen der Literatur,
Ausbildung der Mitarbeiter
und Einsatz der Mitarbeiter entsprechend
ihren Fähigkeiten und Neigungen. Er war
kein Freund der großen Kongresse, weil
er den Wissenszuwachs durch kritisches
Literaturstudium, praktische Anleitung
und interdisziplinäres Gespräch für wesentlich größer hielt. Umgekehrt organisierte er aktiv diskussionsorientierte Seminare, wie den Transplantworkshop in
Hinterzarten und die stets überfüllten
Fortbildungen für nephrologisches Pflegepersonal. Auch organisatorisch war
Erich Keller ein erstaunlich innovativer
Chef. Ende der 90er Jahre gelang es
ihm, das „Nephrologische Zentrum Offenburg“ zu schaffen und als erster Chefarzt in Deutschland erhielt er auch eine
Zulassung als niedergelassener Vertragsarzt, d. h. er war gleichzeitig am Klinikum angestellt und niedergelassener
Arzt. So schuf er eine beispielhafte
Brücke zwischen dem ambulanten und
stationären Bereich. Dieses „Kellermodell“ hat möglicherweise weitreichende
Folgen für die zukünftige Entwicklung
der Nephrologie.
Als Kollege und als Freund war Erich
Keller außergewöhnlich. Er strahlte Zuversicht und Ruhe aus und schuf eine Atmosphäre des Vertrauens. Er war aufrichtig und zuverlässig und deshalb kamen die Patienten gerne zu ihm. Er blieb
auch in hitzigen Debatten kollegial und
war persönlich bescheiden, vielleicht
manchmal zu bescheiden, betrachtet man
seine großen Verdienste. Dazu war er
herzlich und zugewandt; dies erklärt, neben seiner beruflichen Exzellenz, warum
auch viele nephrologische Kollegen seinen fachlichen Rat suchten. In uneigennütziger Art förderte er die Ausbildung und das Weiterkommen seiner Mitarbeiter, die seine Offenheit und seine
Großzügigkeit sehr geschätzt haben. Nicht
wenige Kollegen verdanken
ihre Karriere seiner Unterstützung und seinem Ansporn.
Erich Keller wusste auch das
Leben außerhalb des Berufs
zu schätzen und erinnerte öfters seine Freunde daran, ihre Freizeit zu nutzen. Gerne
zitierte er „carpe diem“ und
„das Leben ist uns nur geliehen“. Er liebte den Sport und die damit
verbundenen Herausforderungen. Wie
bei der klinischen Arbeit suchte er die
Perfektion und hatte einen hohen Leistungsanspruch an sich selbst. Eine Fahrradtour auf die Höhen des Schwarzwaldes schätzte er sehr und ließ dabei viele
Jüngere hinter sich. Unzufrieden war er
nur, wenn er tage- oder gar wochenlang
nicht auf sein Fahrrad, in sein Kanu oder
auf seine Ski kam. Der Sport wurde ihm,
zum großen Bedauern von allen, die ihn
kannten, zum Verhängnis, als er auf einer Skitour von einer Lawine verschüttet wurde.
Trotz, und nicht neben all seiner Verpflichtungen und Hobbies war Erich Keller für seine Familie immer präsent. Er
verstand es mit einer beeindruckenden
Leichtigkeit die Zeiten für Familie, Beruf und Hobbies zu koordinieren. Insbesondere in der Freiburger Zeit als Assistent und Oberarzt beanspruchten Klinik
und Wissenschaft einen großen Teil seiner Energie. Die wissenschaftlichen Verpflichtungen konnte er dann in der Offenburger Periode reduzieren, um so
mehr Zeit der Familie zu widmen.
Unvergessen bleiben seinen Freunden die
Tage und Abende im Bauernhaus der Familie Keller im Schwarzwald. Man wurde verwöhnt mit großzügiger Gastlichkeit und ebenso intensiven wie provokanten Diskussionen, nicht nur zur Medizin. Erich Keller wird nicht nur seiner
lieben Frau, seinen beiden Töchtern und
seinem Sohn fehlen, sondern auch den
Kollegen, Patienten und seinen Freunden.
PD Dr. Bernd Krumme, Dr. Matthias
Lüttgen, Prof. Dr Johannes Mann,
Prof. Dr. Christian Rump, Prof. Dr. Peter
Schollmeyer, Prof. Dr. Christoph Wanner
JUNI 2005
33
Kongress für Nephrologie
Saarbrücken 2005
17. bis 20. September
36. Kongress
der Gesellschaft für Nephrologie
38. Jahrestagung
der Deutschen Arbeitsgemeinschaft
für Klinische Nephrologie
Tagungspräsidenten:
Prof. Dr. med. Hans Köhler
Universität des Saarlandes
Klinik für Innere Medizin IV
Nieren- und Hochdruckkrankheiten
66421 Homburg/Saar
Telefon 06841 16235-26
Telefax 06841 16235-40
inhkoe@uniklinik-saarland.de
Priv. Doz. Dr. med. M. Marx
SHG-Kliniken Völklingen
Medizinische Klinik II und III
66333 Völklingen
Telefon 06898 1223-01
Telefax 06898 1223-06
marx.vk@shg-kliniken.de
Kongress-Sekretär:
Priv. Doz. Dr. med. M. Girndt
Universität des Saarlandes
Klinik für Innere Medizin IV
Nieren- und Hochdruckkrankheiten
66421 Homburg/Saar
Telefon 06841 16235-23
Telefax 06841 16235-45
inmgir@uniklinik-saarland.de
Kongressorganisation:
Porstmann Kongresse GmbH
Alte Jakobstraße 77
10179 Berlin
Telefon 030 284499-0
Telefax 030 284499-11
saarbruecken2005@
porstmann-kongresse.de
Nephrologisches Forum
Nephrologisches Forum München
Anlässlich der 100. Sitzung des
Nephrologischen Forums München
fand am 25. April 2005 eine Festsitzung statt.
Das Nephrologische Forum wurde
1993 gegründet, um eine gemeinsame Plattform für die klinisch tätigen
Nephrologen, gleich ob niedergelassen, am Krankenhaus oder an der
Universität tätig, und Forschern auf
dem Gebiet der nephrologischen Basiswissenschaften im weiteren Münchener Umfeld zu schaffen. Die Sitzungen sollten nicht nur der Wissensvermittlung und Weiterbildung
dienen, sondern vor allem auch ein
Forum zur Diskussion im Nephrologenkreis darstellen und zu engeren Verbindungen zwischen den unterschiedlichen Gruppen führen. So
vereinbarten die Gründungsmitglieder (Dobbelstein, Edel, Eigler,
Guder, Gurland, Held, Kopp, Mann,
Renner, Schlöndorff, Thurau), jeweils am letzten Montag eines Monats Sitzungen mit je 2 Vorträgen
international ausgewiesener Kollegen aus dem In- und Ausland zu einem klinischen und einem mehr basiswissenschaftlich orientierten Thema aus der Nephrologie und ihren
Randgebieten durchzuführen.
Die Sitzung im Juni jeden Jahres
wird als „Fellows' Night“ durchgeführt, zu der Nachwuchswissenschaftler der verschiedenen Gruppen interessante Fälle oder neuere
Ergebnisse ihrer Forschung einreichen können. Die besten Arbeiten
werden mit dem Forum-Preis und
einem Preisgeld ausgezeichnet.
Für jede der Forumssitzungen überNEPHRO - NEWS
nimmt einer der Forumsorganisatoren die Verantwortung, wählt den
thematischen Schwerpunkt aus und
lädt die Sprecher ein. Als „Gastprofessoren“ stehen sie außer als
Vortragende den verschiedenen Institutionen und Arbeitsgruppen in
München zur Verfügung, um interessante klinische Fälle oder im Labor mit den Mitarbeitern zu diskutieren. Nach den abendlichen Forumsveranstaltungen findet ein gemeinsames Essen statt, zu dem vor
allem auch die jüngeren Kollegen
eingeladen sind, um in persönlichen
Kontakt mit den „Visiting Professors“ zu kommen.
An den Sitzungen nehmen jeweils
40 bis 60 Kolleginnen und Kollegen
aus dem Münchner Umfeld, aus
Ulm, Augsburg, Regensburg und
dem bayrischen Voralpenland teil.
Die Liste der Themen und Vortragenden liest sich wie ein „who is
who“ der Nephrologie (siehe Anhang). Auch die mit Preisen ausgezeichneten besten Vorträge der „Fellows' Night“ können sich aufgrund
von nachfolgenden Publikationen in
international renommierten Fachzeitschriften sehen lassen.
Unterstützt wird das Nephrologische Forum dankenswerterweise
durch Pharmafirmen, deren lokale
Vertreter häufig an den Sitzungen
teilnehmen; ein schönes Beispiel für
eine produktive Zusammenarbeit.
Der anhaltende Erfolg des Münchener Nephrologischen Forums
besteht in der Schaffung einer Nephrologischen Gemeinschaft im Münchener Umfeld, in der die vorher
weniger miteinander kommunizierenden Nephrologen so unterschiedlicher Ausrichtung sich zusammengefunden haben und in kollegialer
und freundschaftlicher Art zusammen arbeiten und einander helfen.
So wurden Scheinhürden zwischen
niedergelassenen, Krankenhausund Universität-basierten Nephrologen rasch überwunden und die gemeinsamen Interessen der Nephrologie sowie der optimalen Versorgung unserer Patienten in den Vordergrund gestellt.
Alle Beteiligten haben somit zum anhaltenden Erfolg des Forums beigetragen, so dass wir heute mit einem gewissen Stolz auf das Nephrologische Forum blicken können, ein
Konzept, das auch in anderen Regionen erfolgreich aufgegriffen wurde.
Wir danken allen Teilnehmern des
Münchener Nephrologischen Forums für ihre Mitarbeit und sehen
voller Erwartung den nächsten hundert Sitzungen entgegen.
Stellvertretend für alle Teilnehmer des
Münchener Nephrologischen Forums
Prof. Dr. D. Schlöndorff
und Prof. Dr. K. Thurau
Weitere Informationen:
Nephrologisches Forum München
c/o Physiologisches Institut
Pettenkoferstr. 12
80336 München, Deutschland
klaus.thurau@med.uni-muenchen.de
JUNI 2005
35
Vortragende
Thema
1. J. Briggs, Ann Arbor, 2. D. de Zeeuw, Groningen
1. K.E. Mogenson, Aarhus, 2. R. Timpl, Martinsried
1. J. Floege, Hannover, 2. J. Menard, Paris
1. M. Weber, Erlangen, 2. W. Guder, München
1. W. Kriz, Heidelberg, 2. H. Stolte, Hannover
A. Baines, Toronto,
1. B. Schiller, Chicago, 2. M. Lockwood, Cambridge
1.Renin Synthesis, 2. Action for ACE-Inhibition on Protenuria and Clinical Consequences
1. Diabetic Nephropathy, 2.Struktur-Funktionsbeziehungen in Basalmembranen
1.Mesangialzellen und glomeruläre Erkrankungen, 2. Clinical Perspectives of Renin Inhibitors
1. Molekulargenetik der familiären Nephritis, 2. Organische Osmolyte der Harnkonzentrierung
1. Podozyten für Funktion des Glomerulus, 2. Marker zur Frühdiagnostik glomerulärer Erkrankungen?
Dopamine and the Kidney
1. Cytokine und experimentelle Glomerulosklerose, 2. Understanding Vasculitis
Fellows' Night
1. A. Kurtz, Regensburg, 2. L.G. Hunsicker, Iowa City
1. F. Morel, Paris, 2. H.J. Mihatsch, Basel
T.E. Andreoli, Arkansas
1. W. Sohoner, Gießen, 2. R. Dzurik, Preßburg
1. H. Murer, Zürich, 2. G. Remuzzi, Bergamo
1. A. Schwarz, Berlin, 2. W. Bennett, Portland
1. L. Fine, London, 2. C. Ponticelli, Mailand
1. D. Häberle, München, 2. W.H. Hörl, Wien
Vorträge junger Wissenschaftler mit Preisverleihung
1. Regulation der Erythropoietinbildung, 2. Diet, Blood Pressure Control, Renal Disease
1.Metabolism of Arginine in Nephron Segments, 2. Ciclosporin-Nephropathie
The mTAL Cl- Channel: Properties, Partial Purification and Cloning Strategies
1. Endogenes Digitalis - Mythos oder Realität?, 2. Uremic Toxicity in Insulin Resistance
1. Molekularer Transport organischer Phosphate im Tubulus, 2. Thymic Immunology: Transplant Tolerance
1. Akute interstitielle Nephritis, 2. Cyclosporin Nephrotoxicity
1. Transfer of Genes into the Kidney, 2. Therapy of Membraneous Glomerulonephritis
1. Bilanzierung von Kochsalz im Organismus, 2. Zelluläre Immundefizienz bei Urämie
Fellows' Night
1. J. Hoyer, Berlin, 2. R.B. Sterzel, Nürnberg
G. D'Amico, Mailand
1. P. Ekblom, Uppsala, 2. R.A.K. Stahl, Hamburg
1. S. Meurer, Heidelberg, 2. T.V. Pernegger, Genf
1. E. Albert, München, 2. G. Opelz, Heidelberg
1. W. Rascher, Gießen, 2. H. Haller, Berlin
1. E. Ritz, Heidelberg, 2. V. Wizemann, Gießen
1. T. Morgan, Melbourne, 2. F. van d. Woude, Mannheim
1. S. Silbernagl, Würzburg, 2. J.E. Scherberich, Frankfurt
1. Ionenkanäle und endotheliale Regulation bei Hypertonie, 2. Mesangiumproliferation
IgA Nephritis
1. Laminin in Embryonic & Adult Kidney, 2. Prostaglandine bei experimenteller Glomerulonephritis
1. Spezifischen Toleranzinduktion, 2. Nephrotoxicity of Acetaminophen
1. HLA-Komplex, 2. Nierentransplantation von Lebendspendern
1. Nephrogener Diabetes insipidus, 2. Diabetische Gefäßerkrankungen
1. Myocard bei Urämie, 2. Management von Dialysepatienten mit Herzerkrankungen
1. Control of Renin Synthesis, 2. Proteoglycane und diabetische Nephropathie
1. Nephrotoxizität des Schimmelpilzgiftes Ochratoxin A, 2. Progression von Nierenerkrankungen
Fellows' Night
1. U. Helmchen, Hamburg, 2. A. Heidland, Würzburg
1. C.H. van Oos, Nijmwegen, 2. J.J. Weening, Amsterdam
1. J. Pfeilschifter, Frankfurt, 2. K. Koch, Hannover
1. J.-P. Grünfeld, Paris, 2. B. Truninger, Luzern
1. P. Gross, Dresden, 2. G. Mancia, Mailand
1. U.Kunzendorf, Berlin, 2. H. Proost, Groningen
J.S. Handler, Baltimore
1. R. Gerzer, Köln, 2. M. Elseviers, Antwerpen
1. J. Schifferli, Basel, 2. H. E. Feucht, München
1. Bewertung der Transplantatbiopsie, 2. Proteasen bei progredienten Nierenerkrankungen
1. Nephrogenic diabetes insipidus, 2. Autoantibodies to neutrophil cytoplasmic antigens (ANCA)
1. NO-Synthase im glomerulären Mesangium, 2. Dialyse-assoziierte Amyloidose
1. Hereditäre Nephropathien, 2. Klinisches Quiz
1. Hepatorenales Syndrom, 2. Ambulatory blood-pressure monitoring and antihypertensive treatment
1. Immunsuppressive Möglichkeiten von Fusionsproteinen, 2. Renal Impairment and Plasma Protein Binding
Update on regulation of organic osmolyte transport
1. Urodilatin, 2. Epidemiology in Nephrology
1. Komplement-Inhibition bei Nierenerkrankungen, 2. Alloantikörper, Komplement und Nierenabstossung
Fellows' Night
1. B. Kaissling, Basel, 2. A. Doucet, Paris
1. C.E. Mogensen, Aarhus, 2. D. Kerjaschky, Wien
1. G. London, Fleury-Mérogis, 2. F. Hofmann, München
1. A.O. Grubb, Lund, 2. J.M.H. Ehrich, Hannover
1. G. Walz, Boston, 2. F. Hildebrandt, Freiburg
1. G. Remuzzi, Bergamo, 2. G. Kreutz, Berlin
1. F. Luft, Berlin, 2. P. Schollmeyer, Freiburg
1. E. Christensen, Aarhus, 2. G. Wolf, Hamburg
1. Nierentubulusstruktur bei Änderung der Elektrolytresorption, 2. The collecting duct Na/K-ATPase
1. Diabetic Nephropathy, 2. Wie verändern Immunkomplexe die glomeruläre Permeabilität?
1. Große Arterien: Morbidität bei Nierenerkrankungen, 2. Modulation cGMP-abhängiger Proteinkinasen
1. Microproteins and the Kidney, 2. Kinder mit angeborenen und vererblichen Nierenerkrankungen
1. Polyzystische Nierendegeneration, 2.Molekulargenetik bei erblichen Nierenerkrankungen
1. Prevention of Renal Disease by ACE Inhibition, 2. Genetik
1. Monogenetische Hypertonie, 2. Neuere Aspekte zur Diagnose und Therapie der Nierenarterien-Stenose
1. Megalin, a proximal tubular receptor mediating reabsorption , 2. Angiotensin II und Niereninsuffizienz
Fellows' Night
1. G. Burckhardt, Göttingen, 2. W. Druml, Wien
1. Hammer, München, 2. Gaskin, London
1. Kopp, Iowa/Stockholm, 2. DiBona, Iowa/Stockholm
1. Weber, Heidelberg, 2. Evans, Salt Lake City
1. Schlüter, Bochum, 2. Rahn, Münster
1. Descamps-Latscha, Paris, 2. Heidenreich, Münster
1. Fournier, Amiens, 2. Kunz, Berlin
1. Klonierung des p-Amino-Hippurat-Transporters, 2. Pathophysiologische Konsequenzen der Azidose
1. Gegenwärtiger Stand der Xenotransplantation, 2. New insights in ANCA associated vasculitides
1. The Kidney as a Sensory Organ, 2. Renal Mechnisms in Edema Forming Conditions
1. Pharmakokinetik von Mycophenolat, 2. Dosage Adjustment of Antiinfective Agents
1. Purinerges System und Herz-Kreislaufregulation, 2. Zielblutdruck bei der Behandlung der Hypertonie
1. Immune Dysregulation in Renal Failure, 2. Monozytäre Immunkompetenz bei Niereninsuffizienz
1. Renale Osteopathie, 2. Evidence Based Medicine mit Beispielen aus der Nephrologie
36
JUNI 2005
NEPHRO - NEWS
Fellows' Night Festveranstaltung
1. Alpers, Seattle, 2. Rees, Aberdeen
1. Schmieder, R., Erlangen, 2. Meyrier, Paris
1. Cuthbert, Cambridge, 2. Seyberth, Marburg
1. Horstmann, Hamburg, 2. Furlan, Bern
1. Vanholder, Gent, 2. Kreft, Lübeck
1. Tomana, Birmingham (USA), 2. Locatelli, Lecco (Italien)
1. Kurtz, Regensburg, 2. Hildebrandt, Freiburg
1. Westenfelder, Utah, 2. Hotta, Sendai/Japan
1. Lang, Tübingen, 2. Druecke, Paris
1. Ritz, Heidelberg, 2. Frei, Berlin, Risler, Tübingen
Vorträge junger Wissenschaftler
1. Chemokine Expression, 2. Macrophages and the Control of Glomerular Inflamation
1. Angiotensin und NO-System, 2. Atheroembolic Disease: Underdiagnosed and undertreated
1. CFTR - functional responsibilities, 2. Bartter- und Gitelman-Syndrom
1. Gendiagnostik des Mittelmeerfiebers, 2. Neue Erkenntnisse zur Pathogenese der TTP
1. Infektionen der Niere, 2. Protein-bound uremic toxins - a hazard for hemodialysis therapy
1. Galactose-deficient Hinge region in IgA-nephritis, 2. Immunosuppresive treatment in IgA-nephritis
1. Regulation der Renin-Genexpression, 2. Molekulare Pathogenese der Nephronophthise
1. Erythropoietin, a renotropic cytokine, 2. Monocytes/macrophages as markers in nephrology
1. Interaktion von Kalium und Säure-Basenhaushalt, 2. Pathophysiologie des Hyperparathyreoidismus
1. Nephrotisches Syndrom, 2.Knochenschmerzen nach Nierentransplantation, 3. ANV bei hohem Fieber
Fellows‘ Night
1. Torzewski, Ulm, 2. Floege, Aachen
1. Grabensee, Düsseldorf, 2. Nickeleit, Basel
1. Thalhammer, Wien, 2. Roots, Berlin
1. Sleight, Oxford, 2. Sharma, Berlin
1. Erley, Tübingen, 2. König, Innsbruck
1. Schleicher, Tübingen, 2. Everaert, Gent
1. Rettig, Greifswald, 2. Paul, Berlin
1. Krämer, Regensburg, 2. Haller, Hannover
1. Entzündungsmarker CRP und dessen Rezeptor, 2. Progression von Nierenkrankheiten
1. Akutes Nierenversagen, 2. Morphologie des akuten Nierenversagens in Eigen- und Transplantatnieren
1. Grundlagen der Antibiotikadosierung, 2. Fremdstoff-Transporter-Systeme
1. Baroreflexes in health and diseases, 2. Antihypertensive Therapie bei Adipositas
1. Kontrastmittelnephropathie, 2. Peritonealdialyse bei nephrologischen Randindikationen
1. Molekulare Mechanismen bei diabetischer Nephropathie, 2. Urinary outflow and tubular function
1. Primäre Hypertonie, 2. Die Rolle des Endothelin-Systems bei Hypertonie und renalen Endorganschäden
1. Cox 2-Inhibitoren und Niereninsuffizienz, 2. Endothel
Fellows‘ Night
1. Steiger, Basel, 2. Gröne, Heidelberg
1. Eckardt, Berlin, 2. Parving, Genofte/Dänemark
1. Radermacher, Hannover, 2. Schnermann, Bethesda
1. Pusey, London, 2. Bar, Israel
1. Ward, Louisville/USA, 2. Trenkwalder, Göttingen
1. de Broe, Antwerpen, 2. Schäfer, Münster
1. Helmchen, Hamburg, 2. Trenkwalder, P. Starnberg
1. Bhakdi, Mainz, 2. Fliser, Hannover
1. Polio-Virus und Transplant-Nephropathie, 2. Nicht-immunolog. Faktoren bei Transplantat-Nephropathie
1. Erythropoietin, 2. New Aspects in the Treatment of Diabetic Nephropathy
1. Ultraschalldoppler bei Nierenarterienstenosen, 2. Salzausscheidung trotz tubulärer Transportdefekte
1. Pulmonary Renal Syndrome, 2. Pregnancy and Renal Disease
1. Elimination of ß2-microglobulin, 2. Das urämische Restless-Legs-Syndrom
1. Analgesic Nephropathy - A European Perspective, 2. Proteoglykane bei Nierenerkrankungen
1. Nierenschäden bei arterieller Hypertonie, 2. Are there Differences with Antihypertensive Agents?
1.Enzymatisch modifizierte Blutfette und Atheromatose , 2. Niereninsuffizienz: unerkannte Risikofaktoren
Fellows' Night
1. Paul, Berlin, 2. Schmieder, Nürnberg
1.Häußler, Ulm,2.Ballardie, Manchester,3.Schena, Bari
1. Wüthrich, St. Gallen, 2. Jayne, Cambridge
1. Luft, Berlin, 2. Verrey, Zürich
1. Osswald, Tübingen, 2. Pavenstädt, Freiburg
1. Jahnen-Dechent, Aachen, 2. Ketteler, Aachen
1. Kriz, Heidelberg, 2. Boesken, Trier
1. Frasca, Bologna, 2. Bommer, Heidelberg
1. Grenzen transgener Tiermodelle i. d.Hypertonie-Forschg, 2. Nieren- und Hochdruckerkr. & Schwangerschaft
Immunsuppression bei IgA-Nephritis: 1. Fallvorstellung 2. PRO, 3. CONTRA
1. Pathogenese von Kollagenosen, 2. Clinic and treatment of vasculitis
1. Fettstoffwechselstörungen u. genetische Krankheiten, 2. Aldosteron im distalen Nephron
1. Tubuloglomulärer Feedback, 2. Die Rolle des Podozyten in der Pathogenese glomerulärer Erkrankungen
1. Lot's Wife's Problem, 2. Neue Pathomechanismen urämischer Weichteilverkalkung
1. Progression des chronischen Nierenversagens, 2. Ttubulo-interstitielle Nephropathie
1. Thin Basement Membrane Disease, 2. Knochen- und Mineralstoffwechsel bei Niereninsuffizienz
Fellows' Night
1. Thiery, Leipzig, 2. Unger, Berlin
1. Middeldorp, Amsterdam, 2. Oberbauer, Wien
1. Meibohm, Tennessee,USA, 2. Hohage, Münster
1. Schrier, Denver,USA, 2. Burckhardt, Göttingen
1. Ruilope, Madrid, 2. De Jong, Groningen
1. Minuth, Regensburg, 2. Girndt, Homburg
1. Schnermann, Bethesda/USA, 2. Riess, Berlin
1. Amann, Erlangen, 2. Hausberg, Münster
1. Breyer, Nashville/USA, 2. Schrör, Düsseldorf
1. Lipidstoffwechsel bei chronischer NI, 2. Cerebroprotektion durch Renin-Angiotensin modulierende Substanzen
1. Virus and Nephrology, 2. portunistische Infektionen in der Nephrologie bei Transplantierten
1. Drug Dose Administration Schemes, 2. Antihypertensiva, -diabetika bei Niereninsuffizienz
From Fish to Philosopher: 1. Role of Body Fluid Volume, 2. Renal Drug Transporters
1. Lowering Blood Pressure, 2. Choice of the antihypertensive drugs
1. Renale Stammzellen, 2. Kardiovaskuläre Komplikationen bei chronischer Nierenisuffizienz
1. Purinerge Signalübertragung JGA, 2. Posttransplant-lymphoproliferative Erkrankungen
1. Sympath. Nervensystem & Nierenerkrankungen, 2. Sympath. Nervenaktivität nach Nierentransplantation
1. Renal COX1 and COX2 and blood pressure regulation, 2. Kardiovasculäre Effekte von COX2 Inhibitoren
Fellows’ Night
1. Schmaldienst, Wien, 2. Tydén, Stockholm
1. Ketteler, Aachen, 2. Reichel, Villingen-Schwenningen
1. Faendrich, Kiel, 2. Jauch, München
1. Möller, Aachen, 2. Haubitz, Hannover
1. Marx, Ulm, 2. Seufert, Würzburg
1. Davison, Newcastle UK, 2. Luft, Berlin
1. Cattran, Toronto, Canada, 2. Fogo, Nashville, USA
1. Nickenig, Homburg, 2. Eckert, Bad Oenhausen
1. Rapamycin: Post Transplantation Glomerulonephritis, 2. Kidney Transpl. in ABO Incompatible Living Donors
1. Kardiovaskuläre Verkalkungen in der Urämie, 2. Renaler Hyperparathyreoidismus
1. Immunsuppression nach allogener Nierentransplantation, 2. Lebendnierenspende - Chancen ohne Grenzen
Glomeruläre Proteinurie: die podozytäre Schlitzmembran, 2. Proteomics in der Analyse der Proteinurie
1. Insulinsensitizer—mehr als nur Blutzuckersenkung?, 2. Glitazone: Behandlung von Diabetes mellitus Typ2
1. Pregnancy and renal disease, 2. Präeklampsie an Hand eines neuen Tiermodells
Festsitzung: 1. Membranous Glomerulonephritis, 2. Chronic Kidney Diseases
1. Endotheliale Vorläuferzellen & Nierenerkrankungen, 2. Blutdruckmessung 2005, Welche Methode?
NEPHRO - NEWS
JUNI 2005
37
Kongresse
• 33rd International Conferende of EDTNA/ERCA
10. - 13. September 2005
WIEN, Österreich
Information: www.edtna-erca.org
• Gesellschaft für Nephrologie
Deutsche Arbeitsgemeinschaft für
Klinische Nephrologie: Gemeinsamer Kongress
17. - 20. September 2005
SAARBRÜCKEN, Deutschland
Information: www.nephrologie.de
• 14. Jahrestagung der Deutschen
Transplantationsgesellschaft
22. - 24. September 2005
ROSTOCK, Deutschland
Information: www.d-t-g-online.de
• 12th Congress of the European Society for
Organ Transplantation (ESOT) and
14th Congress of the European Transplant
Coordinators Organization (ETCO).
15. - 19. Oktober 2005
GENF, Schweiz
Information: www.esot2005.org/welcome.htm
• 26. Symposium der Arbeitsgemeinschaft für
nephrologisches Pflegepersonal (AfnP)
22. - 23. Oktober 2005
FULDA, Deutschland
Information: www.afnp.de
• Herbsttagung der Schweizerischen
Gesellschaft für Kardiologie
„Herausforderungen an den Kardiologen in der Praxis“
27. Oktober 2005
BERN, Schweiz
Information: www.congress-info.ch
E-Mail: s.willimann@schlegelhealth.ch
• ASN (American Society of Nephrology) - Renal Week
9. - 12. November 2005
PHILADELPHIA, USA
Information: http://www.asn-online.org/education_
and_meetings/Renal%20Week/renal_week.aspx
• Nephrologisches Jahresgespräch 2005
18. - 20. November 2005
MANNHEIM, Deutschland
Information: www.ddnae.de
E-Mail: info@ddnae.de
Gesellschaft
für Nephrologie
Application for Membership
Officers of the Society
Present address (preferably place of work)
__________________________________________________________________
City
Zip Code
Country
__________________________________________________________________
__________________________________________________________________
Telephone
Telefax
e-mail
__________________________________________________________________
Secretary General: W. H. Hörl, Wien
Vice Secretary:
A. Kurtz, Regensburg
Council:
J. Floege, Hannover
H. Haller, Hannover
H. Köhler, Homburg
J. Mann, München
G. Müller, Göttingen
H. Murer, Zürich
J. Pfeilschifter, Frankfurt
D. Schlöndorff, München
Full name__________________________________________________________
❏ Male ❏ Female ❏ Prof. ❏ Dr. ❏ Mr. ❏ Ms.
Key words Please list up to 5 key words describing main scientific interests and research activities:
__________________________________________________________________
__________________________________________________________________
Membership fee: € 35,- per year
Method of Payment for Membership:
Authorization for direct debiting: I herewith authorize the Gesellschaft für Nephrologie, until
recalled, to debit the annual membership fee of € 36,- on the account No.:________________
with (bank) Bank code: ___________________
Remittance: account No.: 1622504
Bank code: 64150020
Bank: Kreissparkasse Tübingen
❏ Cheque enclosed (drawn on a German bank, issued in €)
❏ Please charge to my credit card: ❏ American Exp. ❏ Diners ❏ Eurocard ❏ MasterCard ❏ VISA
Card No.________________________ Exp. Date__________________
Membership fee includes subscription to the society’s journal „Kidney and
Blood Pressure Research“
For office use only:
Approved _______________
Date ___________________
Date______________________Signature ______________________________________
Please send this application to:
Prof. Dr. A. Kurtz, Institut für Physiologie I, Universitätsstraße 31, D-93053 Regensburg
Tel.: +49/943 2980 • Fax: +49/943 43 15
Kurzinformation: Mimpara® 30 mg / 60 mg
/ 90 mg Filmtabletten
Wirkstoff: Cinacalcet Zusammensetzung:
Arzn. wirks. Bestandteil: 1 Filmtabl. Mimpara®
30 mg / 60 mg / 90 mg enth. 30 mg, 60 mg
bzw. 90 mg Cinacalcet (als Hydrochlorid).
Sonst. Bestandt.: Tablettenkern: vorverkleisterte Stärke (aus Mais), mikrokristalline
Cellulose, Povidon, Crospovidon, Magnesium
stearat, hochdisperses Siliciumdioxid; Tablettenfilm: Karnaubawachs, Opadry II grün,
Opadry klar, Opadry schwarze Tinte Anwendungsgebiete: Behandl. d. sek. Hyperparathyreoidismus (s-HPT) b. dialysepflichtigen
Pat. m. term. Niereninsuffizienz. Mimpara®
kann als Teil eines therap. Regimes angewendet werden, das je nach Bedarf Phosphatbinder u./o. Vitamin D umfassen kann.
Vermind. v. Hyperkalzämie b. Pat. m.
Nebenschilddrüsenkarzinom. Gegenanzeigen: Überempfindl. geg. Cinacalcet od. einem
d. sonst. Bestandt. Nebenwirkungen: sehr
häufig: Übelkeit u. Erbrechen (i.d.R. mild bis
mäßig u. vorübergeh.); häufig: Anorexie,
Schwindel, Parästhesien, Rash, Myalgie,
Asthenie, Hypokalzämie, verring. Testosteronwerte; gelegentlich: Krampfanfälle, Dyspepsie. Wechselwirkungen: Dosisanpass. v.
Mimpara® evt. notw. bei Beginn o. Beend.
einer Behandl. m. einem starken CYP3A4
Hemmstoff (z.B. Ketoconazol, Itraconazol,
Telithromycin, Voriconazol, Ritonavir) o. einem
Induktor dieses Enzyms (z. B. Rifampicin).
Dosisanpass. v. Mimpara® kann notw. sein,
wenn währ. d. Behandl. m. d. Rauchen begonnen o. aufgehört wird o. wenn eine begleit.
Behandl. m. einem starken CYP1A2-Hemmer
initiiert o. beendet wird. Cinacalcet ist ein starker Hemmstoff von CYP2D6. Wenn gleichz.
Arzneim. angewendet werden, die über
CYP2D6 metabolisiert werden u. eine enge
therap. Breite haben (z. B. Flecainid,
Propafenon, Metoprolol i. d. Indikation
Herzversagen, Desipramin, Nortriptylin,
Clopramin) ist evt. eine Dosisanpass. dieser
Arzneimittel. notw. Warnhinweise und
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung: Bei Pat. mit einem Serumcalciumspiegel (korrigiert um Albumin) unterhalb der Untergrenze d.Normalbereiches sollte
eine Behandl. mit Mimpara® nicht begonnen
werden. Pat. mit mittelgradiger bis schwerer
Lebererkrank. engmaschig kontroll. Um den
Serumcalcium-Spiegel bei Vorliegen einer
Hypokalzämie anzuheben, können calciumhaltige Phosphatbinder od. Vitamin D angewendet u./od. die Calciumkonzentration im
Dialysat angepasst werden. Bei einer länger
andauernden Hypokalzämie muss die
Mimpara®-Dosis reduz. od. die Anw. von
Mimpara® beendet werden. Wenn die PTHSpiegel dauerhaft ungefähr 1,5 x unterhalb d.
oberen Normwertes (gemessen als iPTH Wert)
gehalten werden, kann sich eine adynamische
Knochenerkrankung entwickeln. Falls bei Pat.
unter einer Therap. m. Mimpara® die PTHSpiegel unter den empfohlenen Zielwert
absinken,muss die Dosis von Mimpara® u./od.
Vitamin D gesenkt od.die Therap.unterbrochen
werden.
Weitere Angaben: s. Fach- und Gebrauchsinformation. Verschreibungspflichtig
Stand der Fachinformation: Okt 2004
AMGEN Europe B.V., 4817 ZK Breda,
Niederlande; (Örtlicher Vertreter Deutschland:
AMGEN GmbH, 80992 München).
Mim
para
(089 ®-Infoline
:
) 14
909 6
0
Mimpara®:
Durchbruch
zur direkten
sHPT-Therapie
1*
Unter Mimpara® erreichten signifikant mehr Patienten die Zielbereiche
der vier wichtigsten sHPT-Parameter §,2,3
Nephrologie
Literatur: 1. Pharmaceutical Approval Monthly 2004; 9(9): 30 2. Moe SM, Chertow GM, Coburn JW,
et al. Achieving NKF-K/DOQI™ bone metabolism and disease treatment goals with cinacalcet HCl.
Kidney Int. In press 3. K/DOQITM Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in
Chronic Kidney Disease. Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, National Kidney Foundation.
Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl 3):S1-S201.
§ Zielbereiche für iPTH, Calcium, Phosphat und Ca x P-Produkt entsprechend der NKF-K/DOQI™
Guidelines for Bone Metabolism and Disease in Chronic Kidney Disease (Stage 5)
* sHPT = sekundärer Hyperparathyreoidismus
®
Eine Nasenlänge voraus
OPTA bietet die Konzepte zur systematischen
Verbesserung von Effizienz und Effektivität
der Behandlung der renalen Anämie.
OPTA ist eine Initiative von
ERYPO FS 1000 I.E./0,5 ml, -2000 I.E./0,5 ml, -3000 I.E./0,3 ml, -4000 I.E./0,4 ml, -10 000 I.E./ml; ERYPO 2000 I.E./ml, -4000 I.E./ml, -40.000 I.E./ml Injektionslösung.
Wirkstoff: Epoetin alfa. Zusammensetz.: 1 Durchstichfl. ERYPO 2000/4000/40.000 enth. 2000/4000/40.000 I.E. entspr. 16,8/33,6/336,0 µg; 1 Fertigspr. ERYPO FS 1000/2000/3000/4000/10 000 enth. 1000/2000/3000/4000/-10 000 I.E. entspr. 8,4/16,8/25,2/33,6/84,0 µg Epoetin alfa, gentechn. hergestellt aus Ovarialzellen d. chin. Hamsters, Zelllinie CHO-K1. Sonst. Bestandt.: Natriummono- und Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, Natriumchlorid, Polysorbat 80, Glycin, Wasser für Injektionszw. Anw.geb.: ERYPO FS -1000, -2000, -3000, -4000, -10 000, ERYPO -2000, -4000: Bhdlg. d. Anämie b. chron. Nierenvers. b. Hämodialys.-Pat. (Erw. u. Kdr.) u. b. Peritonealdialys.-Pat. (Erw.). Bhdlg. d. schw. sympt. renalen Anämie b. Erw. m. Niereninsuff., d. noch nicht dialysepflicht. sind. ERYPO FS -1000, -2000, -3000, -4000, -10 000, ERYPO -2000, -4000, -40.000 Injektionslsg.: Bhdlg. d. Anämie u. Redukt. d. Transfus.bedarfs. b. Erw. m. solid. Tumoren,
malign. Lymph. u. multipl. Myelom unter Chemother., u. b. denen d. Risiko einer Transfus. aufgr. d. Allgemeinzust. (z.B. kardiovask. Status, vorbest. Anämie b. Beginn d. Chemother.) besteht. Steiger. d. autol. Blutgew. b. Pat. in Spendeprogr.
zur Vermeid. v. Fremdblutkons.; nur b. Pat. m. mittelschw. Anämie (Hb 10–13 g/dl [6,21–8,07 mmol/l], kein Eisenmangel), falls blutgew. Maßn. nicht verfügb. od. unzureich., oder b. gepl. größ. Operat. m. großem Blutvolumenersatz (≥ 4 Einheit. Blut b. Frauen od. ≥ 5 Einheit. b. Männern). Redukt. v. Fremdblut vor großem orthopäd. Eingriff b. Erw. ohne Eisenmangel m. hohem Risiko v. Transfusionskomplik.; nur b. Pat. m. mittelschw. Anämie (z.B. Hb 10–13 g/dl) u. erwart. Blutverlust v. 900–1800 ml, d. nicht an autol. Blutspendeprogr. teilnehmen. Gegenanz.: Die s.c. Anwendg. ist nur b. Pat. m. chron. Niereninsuff. u. term. Nierenvers. kontraind.. Pat., d. unter irgendeinem Erythropoetin an Erythroblastopenie erkrank.,
sollten kein ERYPO od. and. Erythropoetin erhalt.. Unkontr. Hypertonie. Überempf. gg. d. Wirkstoff od. einen der Hilfsstoffe. Pat. ohne adäqu. Thromboseprophyl. Alle Gegenanz. die b. autologem Blutspendeprogr. beacht. werden müssen, sind
ebenf. zu berücksicht.. Bei chron. Nierenvers. u. klin. evid. Herzerkr. od. Stauungsinsuff. b. Erhaltungsther. Obergrenze d. Hb-Zielkonz. nicht überschreiten. Bei erhöh. od. steig. Kaliumwert Unterbr. d. Ther. bis Kaliumwerte im Normber. empfohlen. Bei Pat., d. für elektiv. orthopäd. Eingriff vorges. sind, u. d. nicht an autolog. Blutspendeprogr. teiln. können, spezielle Vorsichtsmaßnahmen bei Tumorpat.: Disposition für thrombovask. Ereign.; nicht anw. b. folg. Vor-, Begleit- od. Grunderkr.: schw. koronare Herzkr., periph. art. Verschlusskrankh., vask. Erkr. d. Karotiden od. zerebrovask. Erkr., b. Pat. m. kürzl. Herzinf. od. zerebrovask. Ereignis. Nicht anw. b. Pat. m. Ausgangs-Hb > 13 g/dl. B. Tumorpat. sollte der empf. HbRichtwert v. 12 g/dl (b. Männern u. Frauen) nicht überschritten werden. Es liegen keine ausreich. u. gut kontroll. Studien b. Schwang. vor. Untersuch. i. Tiermodell zeigten e. Reprodukt.toxizität. B. Schwang. m. chron. Nierenversagen nur anw.,
wenn mögl. Nutzen d. mögl. Risiko rechtfertigt. Bei schwang. od. still. Pat., d. an autologem Blutspendeprogr. teilnehmen, ERYPO nicht anw.. Vorsicht bei: Unbehand., unzureich. behand. od. schlecht einstellb. Bluthochdruck; falls nicht kontrollierbar, Bhdlg. beenden. Vorsicht b. Epilepsie und chron. Leberinsuffizienz. Nebenw.: Allg.: Unspez. Hautausschl.; insbes. zu Bhdlg.beg. grippeähnl. Sympt. wie Kopfschm., Gelenkschm., Schwächegef., Benommenh., Müdigk.; selten Thrombozytose; in selt. Fällen Überempfindl.reakt., einschl. Einzelf. v. angioneurot. Ödemen (Quincke-Ödem) u. anaphylakt. Reakt.; in Einzelf. Hyperkaliämie.; Berichte üb. thrombot., vask. Ereign. wie myokard. Ischämien, Myokardinfarkte, zerebrovask. Ereign. (Hirnblutg., Hirninfarkt), transitor. ischäm. Attacken, tiefe venöse Thrombosen, arter. Thrombosen, Lungenembolien, Aneurysmen, Retinathrombosen u. Blutgerinnsel in künstl. Nieren. Evtl. Beeinfl. d. Wachstums malig. Erkr.,
spez. myeloischen Ursprungs. Hämodialyse-, erw. Peritonealdialyse- u. Prädialysepat.: Dosisabh. Blutdruckan-stieg od. Verschlecht. e. besteh. Hypert.; vereinzelt b. norm. od. niedr. Blutdr. hypertensive Krise m. enzephalopathieähnl. Sympt.
(z.B. Kopfschm., Konfus.) u. gen. ton.-klon. Krampfanfälle; Shunt-Thrombosen, bes. b. Hypotoniepat. od. b. Komplik. an arterioven. Fisteln (z.B. Stenosen, Aneurysmen etc.). Bei Pat. m. chron. Niereninsuff. wurde nach monate- bis jahrelanger Bhdlg. m. ERYPO od. and. Erythropoietinen in selt. Fällen üb. d. Auftr. v. Erythroblastopenie berichtet; bei den meist. dieser Pat. wurden Antikörper gg. Erythropoietine nachgew.. Anäm. Tumor-Pat. (Erw.) unter Chemother.: Hypertonie;
erhöh. Inzidenz thrombovask. Ereign.. In einer Studie mit metast. Mammakarzinom-Pat. waren Gesamtsterblichk. u. Sterblichk. aufgr. d. Krankheitsprogress. u. d. Inzidenz let. thromboembol. Ereign. in d. Epoetin-alfa-Gruppe höher als in d.
Plazebo-Gruppe. Autolog. Blutspender: Bei vorbest. kardiovask. Erkr. thrombot. u. vask. Kompl. als Folge v. wiederh. Blutspenden. Elektiv. orthopäd. Eingr.: Erhöht. Risiko f. thromb./vask. Erkr. b. Pat. m. Ausgangs-Hb > 13 g/dl.
Stand d. Inform.: 11/04. Verschreibungspflichtig. JANSSEN-CILAG GmbH, 41457 Neuss.

Proteinurie und Progression von Nierenerkrankungen

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