Typ 1 Diabetes

Diabetes mellitus Typ 1
08. Oktober 2013, 19:00 Uhr
Dr. rer. nat. Brit Kieselbach
Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, info@inflammatio.de
Diabetes mellitus Typ 1:
Synonyme und ältere Bezeichnungen
• Zuckerkrankheit
• autoimmuner Typ-1-Diabetes (T1D)
• juveniler Diabetes mellitus
• insulinabhängiger Diabetes mellitus (IDDM)
Definition: Diabetes mellitus
Sammelbegriff für heterogene Störungen des
Glukosestoffwechsels mit dem Leitbefund der
chronischen Hyperglykämie.
Ursache ist entweder eine gestörte Insulinsekretion oder eine gestörte Insulinwirkung
oder auch beides
zählt zu den großen „Volkskrankheiten“
Klassifikation des Diabetes mellitus
(Amerikanische Diabetesgesellschaft 1997)
Diabetes mellitus
Typ 1
Diabetes
mellitus
Typ 2
Diabetes
mellitus
andere
DiabetesTypen
SchwangerschaftsDiabetes
• Typ 1A: immunologisch vermittelt
• Typ 1B: idiopathisch (in Europa selten)
z.B.
• Genetische Defekte der Beta-Zellfunktion (z.B. MODY)
• Erkrankungen des exokrinen Pankreas (z.B.Pankreatitis)
• Medikamenten- oder chemikalieninduzierte Form
Der Typ 1A–Diabetes ist
eine Autoimmunerkrankung
• chronische Erkrankung
• absoluter Insulinmangel mit einem Insulinmangelsyndrom:
 lebenslange Substitutionstherapie mit
exogenem Insulin erforderlich!
• abrupter Beginn (Tage bis Wochen) mit plötzlich
einsetzenden Beschwerden und Symptomen
• tritt bevorzugt in jüngeren Lebensjahren auf, kann sich
jedoch auch im späteren Lebensalter (LADA)
manifestieren
Differenzialdiagnostische Kriterien für Typ-1- und Typ-2-Diabetes
bei Diagnosestellung
Typ-1-Diabetes
Typ-2-Diabetes
• Manifestationsalter
meist Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene
meist mittleres und höheres Erwachsenenalter
• Auftreten / Beginn
akut bis subakut
meist schleichend
• Symptome
häufig Polyurie, Polydipsie, Gewichtsverlust,
häufig keine Beschwerden
Müdigkeit
• Körpergewicht
meist normgewichtig
meist übergewichtig
• Ketoseneigung
ausgeprägt
fehlend oder gering
• Insulinsekretion
vermindert bis fehlend
subnormal bis hoch, qualitativ immer gestört
• Insulinresistenz
keine (oder nur gering)
oft ausgeprägt
• familiäre Häufung
gering
typisch
• Konkordanz bei
30 bis 50%
über 50%
multifaktoriell (polygen)
multifaktoriell (sehr wahrscheinlich polygen,
eineiigen Zwillingen
• Erbgang
genetische Heterogenie möglich)
• HLA-Assoziation
vorhanden
nicht vorhanden
• Diabetes-assoziierte
ca. 90–95% bei Manifestation
fehlen
Antikörper
(GAD, ICA, IA-2, IAA)
• Stoffwechsel
labil
stabil
• Ansprechen auf ß-
meist fehlend
zunächst meist gut
erforderlich
meist erst nach jahrelangem Verlauf der
Erkrankung mit Nachlassen der Insulinsekretion
zytotrope Antidiabetika
• Insulintherapie
Quelle: Kerner W, Brückel J Diabetologie 2011
LADA: Typ 1-Sonderform
Latent Autoimmune Diabetes of Adults
Klinische Merkmale:
- Alter der Patienten meist >25 Jahre
- klinisches Bild eines “schlanken” Typ 2-Diabetikers
- Patienten (25.-35. Lj.) mit Erstdiagnose Typ 2-Diabetes: ca. 1/3 LADA
- Patienten (50.-70. Lj.) mit Erstdiagnose Typ 2-Diabetes: ca. 8% LADA
- Patient spricht zu Beginn auf eine Typ 2-Therapie an (Diät, Antidiabetika)
- Insulinpflichtigkeit entwickelt sich binnen weniger Monate bis Jahre
- langsamere Zerstörung der Inselzellen
analytische Eigenschaften:
- niedrige C-Peptid-Konzentration nach Fasten und Glucose-Stimulation
- positive Autoantikörper
Epidemiologie des Typ 1- Diabetes
• Prävalenz:
0,4 % der Bevölkerung,
4,0 % bei Verwandten 1. Grades
• Inzidenz:
3,4 % ansteigend pro Jahr weltweit
(Verdopplung in den letzten 30 Jahren!)
Typ 1-Diabetes ist Ursache für:
 ca. 90% aller Diabetesfälle bei Kindern und Jugendlichen
 ca. 5-10% aller Diabetesfälle bei Erwachsenen
Symptome des Typ 1-Diabetes
• Beginn der Krankheit:
oft eine bis zu Bewusstseinsverlust gehende ketoazidotische Stoffwechselentgleisung als Manifestationskoma
• starke Gewichtsabnahme innerhalb von Tagen bis Wochen
• Exsikkose, häufiges Wasserlassen
• Ständiges Durstgefühl
• Erbrechen
• Allgemeinsymptome (Müdigkeit, Kraftlosigkeit, Seh- und
Konzentrationsstörungen)
Stadien des Typ 1-Diabetes
1. Prä-Autoimmunität (genetische Prädisposition)
2. Auftreten von Insel-Autoimmunität
(Bildung von Autoantikörpern)
3. Klinische Manifestation
Insel-Autoimmunität = selektive Zerstörung der Betazellen
durch das Immunsystem (T- und B-Zellen)
Verlauf des Typ 1-Diabetes
Funktion der
Beta-Zellen (%)
unbekannter Auslöser
Umweltfaktoren, virale Infektionen?
100
genetische
Prädisposition
50
Insulinpflicht
0
frühe
Insulitis
Quelle: Euroimmun AG
RemissionsInsulitis mit
klinische
phase
Beta-Zell-Verlust Manifestation
Insulinpflicht
Zeit
(Jahre)
Im Verlauf des Typ 1-Diabetes kann es zu
verschiedenen Folgeschäden kommen
Typ 1- Diabetes
mellitus
Primäre Komorbiditäten
Autoimmunthyreoiditis
Zöliakie
Hypothyreose
Malabsorption
Sekundäre Komorbiditäten
Mikroangiopathie
Makroangiopathie
Neuropathie
Arterioskerose
Retinopathie
koronare
Herzkrankheit
Nephropathie
Erhöhte Morbidität und Mortalität
Quelle: Charpentier Diss. 2008
Typ 1 Diabetes - assoziierte
Autoimmunerkrankungen
- ca. 5x häufiger als in der Normalbevölkerung
- zu diesen Autoimmunkrankheiten zählen:
1. Autoimmunthyreoiditis,
2. Zöliakie,
3. Morbus Basedow,
4. Morbus Addison,
5. Vitiligo,
6. Alopezie,
7. Hypogonadismus,
8. perniziöse Anämie
 können den Krankheitsverlauf eines Typ 1Diabetes negativ beeinflussen!
Im Verlauf des Typ 1-Diabetes kann es zu
verschiedenen Folgeschäden kommen
Typ 1- Diabetes
mellitus
Primäre Komorbiditäten
Autoimmunthyreoiditis
Zöliakie
Hypothyreose
Malabsorption
Sekundäre Komorbiditäten
Mikroangiopathie
Makroangiopathie
Neuropathie
Arteriosklerose
Retinopathie
koronare
Herzkrankheit
Nephropathie
Erhöhte Morbidität und Mortalität
Quelle: Charpentier Diss. 2008
Ursachen des Typ 1-Diabetes
genetische
Prädisposition
exogene Faktoren
(z.B. virale Infekte,
Ernährung)
Immundysregulationen
Erkrankungsrisiko bei Trägern der HLAMerkmale DR3/DQ2 und/oder DR4/DQ8
90 %: keine familiäre Vorbelastung
Typ 1-Diabetiker
10 %: genetisch prädisponiert
90-95 %: DR4/DQ8 oder DR3/DQ2
Erkrankungsrisiko
Normalbevölkerung
2 IDDM-assoziierte HLA-Merkmale
0.3 %
4%
Verwandte 1.Grades von Diabetikern
keine IDDM-assoziierten HLA-Merkmale
1 IDDM-assoziiertes HLA-Merkmal
2 IDDM-assoziierte HLA-Merkmale
1%
3-5 %
20-40 %
Gendosiseffekt
Ursachen des Typ 1-Diabetes
1.genetische
Prädisposition
2. exogene Faktoren
(z.B. virale Infekte,
Ernährung)
3.Immundysregulationen
Umweltfaktoren beeinflussen zu 50%
die Entwicklung des Typ 1-Diabetes.
Umweltfaktoren, die eine Erkrankung an
Typ 1-Diabetes bedingen könnten:
1. Virusinfektionen:
Mums-, Röteln- und Coxsackie-Viren
2. perinatale Umwelteinflüsse:
z.B. Kaiserschnitt
3. frühkindliche Ernährung:
prädisponierte Kinder mit glutenhaltiger Ernährung vor dem
4.Lebensmonat entwickelten zu 100 % Autoantikörper
4. Umweltschadstoffe?
Ursachen des Typ 1-Diabetes
1.genetische
Prädisposition
2.exogene Faktoren 3.Immundys(z.B. virale Infekte, regulationen
Ernährung)
Immundysregulation geht mit der Bildung
von Autoantikörpern (AAk) einher
Progrediente Zerstörung der Insulinproduzierenden Betazellen in den
Langerhansschen Inseln des Pankreas
Zerstörung durch körpereigenes
Immunsystem: T-Zellen / B-Zellen,
B-Zellen bilden AAk gegen Inselzellen
 Verlust der Insulinausscheidung
 Insel-Autoimmunität
Euroimmun AG
Autoantikörper sind die am häufigsten
verwendeten Immunmarker für die
Diagnostik eines Typ 1-Diabetes:
AAk gegen:
Inselzell-AAk
(ICA)
Glutamat-Decarboxylase
= GAD-AAk (GADA)
Tyrosin-Phosphatase
= IA2-AAk
Insulin = IAA
Zink-Transporter 8
= ZnT8-AAk
Abb.: modifiziert nach Euroimmun AG
weitere...
Immunfluoreszenztechnik (IFT)
ELISA / RIA
Beispielbefund: Nachweis von positiven AAk gegen
Inselzellen (ICA), GAD und IA2
Inselzell-AAk (ICA)
GAD-AAk
Euroimmun AG
IA2-AAk
Autoantikörper-Prävalenz bei Patienten
mit Typ 1-Diabetes
0
5
10
100%
90%
90%
80%
15
20
25
Insulin-AAk
30
20%
Inselzell-AAk
GAD-AAk
IA2-AAk
70%
50%
AAk-Spiegel fallen im Laufe der Erkrankung ab
Abb. modifiziert nach Euroimmun AG
70%
Alter
(Jahre)
Zeitlicher Verlauf der Autoantikörper (AAk)
frühe
Insulitis
Insulitis mit
Beta-Zellklinische RemissionsInsulinpflicht
phase
Verlust
Manifestation
Beta-ZellFunktion (%)
Zeit
Insulin-AAk
Inselzell-AAk
GAD-AAk
IA2-AAk
Beginn der BetaZell-Autoimmunität
Quelle: Euroimmun AG
Beginn der BetaZell-Zerstörung
Prävalenz der Autoantikörper in
Risikopopulationen
Allgemeinbevölkerung
0,4%
Risikopopulationen:
Patienten mit APS Typ 2
50%
Verwandte 1. Grades von Typ 1-Diabetikern
5-10%
Patienten mit APS Typ 1
5%
Patienten mit Zöliakie
5%
 Erkennung und Zuordnung von Frühsymptomen
für optimale Therapie, Prävention
Quelle: Euroimmun AG
APS = Autoimmunes polyglanduläres Syndrom
Autoantikörper (AAk) sind wertvolle
Marker des Typ 1-Diabetes:
erlauben die frühzeitige Diagnose eines Typ 1-Diabetes
Warum so wichtig?
- Frühsymptome einer Erstmanifestation rechtzeitig erkennbar
und besser einschätzbar (z.B. Vermeidung von schweren
Stoffwechselentgleisungen)
- mögliche Teilnahme an Studien/ Therapiemaßnahmen
sind viele Jahre vor der klinischen Manifestation
nachweisbar!
Autoantikörper (AAk) sind wertvolle
Marker des Typ 1-Diabetes:
ermöglichen die Verlaufskontrolle eines beginnenden oder
bereits bestehenden Autoimmunprozesses
sind nur bei Persistenz relevant für die Entwicklung des
Typ 1-Diabetes
sollten in angemessenen Zeitabständen (1–3 Jahre, in
Abhängigkeit vom Alter und Diabetesrisiko) kontrolliert
werden
Insel-Autoantikörper-Frequenz (%)
Autoantikörper stellen spezifische Marker für
die Differentialdiagnose zwischen autoimmunen
(Typ 1) und nicht-autoimmunen Diabetes dar
100
mind. 1 Autoantikörper
mind. 2 Autoantikörper
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
klinischer Typ 1Diabetes
Quelle: Achenbach, Diabetologe 2008
klinischer Typ 2Diabetes
Insulinbedürftiger
Gestationsdiabetes
Das Typ 1-Diabetes-Risiko hängt von der
Art der Autoantikörper-Antwort ab
Diabetesrisiko
Anzahl + Spezifität
versch. AAk
Faustregel:
Patientenalter
Je früher und intensiver die AAk-Antwort,
desto höher ist das Erkrankungsrisiko!
Quelle: Achenbach et al, Der Diabetologe 2008
AAk = Autoantikörper
AAkKonzentration
Bei Vorhandensein mehrerer AAk erhöht sich
das Risiko deutlich, an Typ 1-Diabetes zu
erkranken (Spezifität 98%)
Erkrankungsrisiko bei Verwandten 1.Grades von Diabetikern
1 AAk:
> 1 AAk:
ca. 20 % innerhalb von 10 Jahren
> 50 % innerhalb von 5 Jahren
ca. 92 % innerhalb von 10 Jahren
Erkrankungsrisiko ohne familiäre Belastung
• 10-fach verringerte Häufigkeit der AAk
• verschiedene AAk positiv (Insulin-, ICA, GAD-, IA2-AAk)
hohes Erkrankungsrisiko!
Quelle: Achenbach et al, Diabetologe 2008
Nahezu alle jungen Menschen erkranken an Diabetes
mellitus Typ 1 innerhalb von 20 Jahren nach dem
ersten Auftreten multipler Autoantikörper (AAk).
Studie: Beobachtung von 13.377 Kindern über 20 Jahre
 Über 1000 Kinder entwickelten AAk und Typ 1-Diabetes:
474 Kinder = 1 AAk
585 Kinder = >1 AAk
keine AAk
Quelle: Ziegler et al, JAMA 2013
15 % innerhalb von 10 J.
70 % innerhalb von 10 J.
85 % innerhalb von 15 J.
~100 % innerhalb von 20 J.
0,4 % innerhalb von 10 J.
Je früher Autoantikörper auftreten,
desto schneller entwickelt das Kind
einen Typ 1-Diabetes!
BABYDIAB-Studie:
Manifestation von Typ 1-Diabetes bei Kindern mit
familiärer Belastung und AAk-Nachweis im...
1. Lebensjahr:
2. Lebensjahr:
5. Lebensjahr:
50 % innerhalb von 2 Jahren
17 % innerhalb von 2 Jahren
7 % innerhalb von 2 Jahren
Achtung: Kinder von Typ 1-Diabetikerinnen weisen im 1. Lebensjahr Autoantikörper auf, die von der Mutter übertragen wurden. Diese verschwinden
meist im Laufe des ersten Lebensjahres wieder.
Beispielbefund: Kind (8 Jahre)
multiple hochpositive Autoantikörper nachweisbar
 hohes Erkrankungsrisiko
Beispielbefund: Erwachsener (33 Jahre)
Insulin-AAk nur mäßig erhöht
 Frage: Typ 2-Diabetes oder eher Typ 1-Diabetes?
Empfehlung: Bestimmung aller noch fehlenden Typ 1-Diabetes-assoziierten
Autoantikörper: Inselzell-AAk (ICA), GAD-AAk, IA2-AAk
Folgeuntersuchung: ICA, GAD-AAk, IA2-AAk
• Nachweis von multiplen AAk
• Hinweis auf Diabetes mellitus Typ 1 / LADA
• hohes Risiko für baldige Insulinpflichtigkeit
Beispielbefund: Erwachsener (78 Jahre)
Keine Autoantikörper nachweisbar, HLA-positiv
 Träger der HLA-Merkmale müssen nicht erkranken
Beispielbefund: Erwachsener (66 Jahre)
3 verschiedene AAk deutlich positiv (ICA, GAD-, IA2-AAk) :
 Verdacht auf LADA –Diabetes,
 sehr hohes Risiko für baldige Insulinpflichtigkeit
Beispielbefund: Erwachsener (45 Jahre)
Inselzell-Autoantikörper (ICA) grenzwertig positiv, aber
IA-2-AAk, Insulin-AAk und GAD-AAk negativ....
•
•
•
Nachweis von nur 1 schwach positiven AAk: geringes Erkrankungsrisiko
Kontrolle des grenzwertigen AAk nach ca. 6 Wochen
Regelmäßige Untersuchungen empfohlen
Beispielbefund: Kind (10 Jahre)
Verlaufskontrolle von anfangs grenzwertigen Insulin-AAk
Regelmäßige Verlaufskontrollen angeraten, weil weitere AAk
positiv werden können und die Konzentration ansteigen kann...
Nach 6 Monaten:
Indikationen für die Bestimmung der AAk
● Frühdiagnose eines Typ 1-Diabetes, Vorhersage des
Risikos bei Verwandten 1. Grades von Typ-1-DiabetesPatienten
● Differenzierung zwischen Typ 1-Diabetes (LADA) und
Typ 2-Diabetes
● Differentialdiagnose bei Frauen, die während der
Schwangerschaft einen Typ 1-Diabetes entwickeln
(Gestationsdiabetes)
● Vorhersage einer Insulinpflichtigkeit
● Kinder mit Zöliakie oder Personen mit anderen
Autoimmunerkrankungen
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