Review - Kuliah FTSL

(Review)
Interaksi manusia dan lingkungan
Bahan kimia baru dibuat
• Kualitas lingkungan?
Limbah dibuang
• Meningkatkan
kesejahteraan
manusia?
Toksikologi lingkungan
Pengaruh racun terhadap manusia: Kasus bom
atom di Hiroshima dan Nagasaki, Minamata,
dioksin, Pb, dll.
Mencari substansi yang aman
Mencegah terjadinya efek yang tidak
dikehendaki
Membuat kriteria dasar untuk standardisasi
lingkungan
Memperbaiki cara pengobatan
Menilai risiko dan memberikan saran atau
rekomendasi untuk minimalisasi efek
= Bahan asing bagi tubuh organisme
Sumber
Alami: racun dari benda hidup (Clostridium
botulinum, aflatoksin, tanaman beracun, hewan
beracun)
Buatan/abiotis: racun logam, organik
Xenobiotik
Lingkungan
EKOKINETIKA
PEMAPARAN
EMISI
Organisme
IMISI
FARMAKOKINETIKA
Efek
Biologis
Jenis-jenis
xenobiotik
Jenis:
-Organik
-Inorganik
Emisi:
- Point
- Area
- Mobile
Proses biotik abiotik (fisik, kimia, dan
enzim)
Transportasi: jarak pendek dan jarak
jauh
Efek regional atau lokal
Tergantung: sumber, distribusi/
transportasi, dan transformasi
Mudah ditransportasi (gas, partikulat,
aerosol dan cairan), kelarutan
Persistensi di lingkungan
Reaktivitas (interaksi dengan
komponen lain) toksisitas,
degradabilitas, distribusi
biokonsentrasi, bioakumulasi dan
biomagnifikasi
Bioakumulasi - Biomagnifikasi
Lingkungan: air,
udara, tanah,
makanan, tempat
kerja
Portal of entry:
- inhalasi
- oral
- kulit
Berapa yang masuk
(intake dose) ?
Portal of entry
Absorpsi
Distribusi
Metabolisme
Oral: mulut lambung usus halus usus besar
Proses: enzimatik, netralisasi, absorpsi,
reaksi dengan senyawa lain
Inhalasi: nasofaring trakeo-bronkial alveoli
Proses: transfer gas dan masuk ke
peredaran darah
Dermal: permukaan kulit
Proses: barrier, reaksi dengan kulit,
menembus kulit
Ekskresi
Dosis vs konsentrasi?
Oral
Inhalasi (gas dan partikulat)
Insang
Dermal
Parenteral
Efek pada organisme
tergantung:
-toleransi,
-hipersensitivitas,
-kumulasi
Pada: sel, enzim, DNA,
RNA, organ target (hati,
sistem saraf, paru-paru,
ginjal, kulit)
Efek berdasarkan gejala:
-Fibrosis
-Granuloma
-Demam
-Asfiksia
-Alergi
-Mutan, kanker, dan teratoma
Keracunan sistemik
Efek akut vs efek kronis
Distribution & Transport
Transformation
16
Vulcanic eruption (Mt. Helen’s – USA; M.
Pinatubo – Philippines; M. Krakatau-Indonesia)
enormous dust clouds, reactive carbon, sulphur
oxide carried vast distance by winds
Depletion of ozone layer
increased UV, altered algal & plant growth rates,
change in insects patterns, increased melanoma,
changes in ocean level and flooding if polar ice
melting
17
18
19
Kuwair-Iraq war
war
Kuwair-Iraq
dense
denseblack
blacksmoke
smoke(particulates),
(particulates),oil
oilmists
mists::Black
Blacksnow
snowin
in
Himalaya,deposition
deposition in
in India
India
Himalaya,
Chernobyl nuclear
nuclear accident
accident in
in the
the Ukraine
Ukraine
Chernobyl
high
high stable
stableradio
radioactive
activeCesium-137
Cesium-137 deposited
deposited inin CumbriaCumbria
UK(4000
(4000 km
kmfrom
fromthe
thesource)
source)
UK
20
Uncontrolled
Uncontrolled radioactive
radioactive emission
emission from
from
uranium
uranium mining
mining in
in Germany
Germany for
for 55 decades
decades
air,
air, lakes/rivers
lakes/rivers and
and groundwater,
groundwater, soil,
soil,
wild
wild and
and domestic
domestic animals,
animals, the
the homes,
homes, the
the
people
people are
are contaminated
contaminated
adverse
adverse health
health effects
effects (cancer)
(cancer) in
in miners
miners
21
Drinking
Drinking water
water quality
quality contaminated
contaminated with
with
industrial
industrial wastes,
wastes, with
with pesticides
pesticides and
and petroleum
petroleum
products,
products, etc.
etc.
22
23
24
Depends on
on its
its source,
source, distribution
distribution or
or transport
transport
Depends
and transformation.
transformation.
and
ease
ease of
of transport
transport (gases
(gases best,
best, particulates,
particulates,
aerosols and
and liquids),
liquids), solubility
solubility
aerosols
persistence
persistence in
in the
the environment
environment
reactivity
reactivity (interaction
(interaction with
with other
other components
components
toxicity,
toxicity, degradability,
degradability, distribution)
distribution)
bioconcentration,
bioconcentration, bioaccumulation
bioaccumulation and
and
biomagnification
biomagnification
25
26
Chemicals applied
applied to,
to, or
or escape
escape into,
into, the
the
Chemicals
environment from
from aa source
source or
or input
input point
point end
end up
up in
in
environment
one or
or more
more compartments
compartments on
on the
the environment
environment
one
Compartments: air,
air, soil/sediment,
soil/sediment, water,
water, biota
biota
Compartments:
27
28
Chemicals
Chemicals toxicity
toxicity
Physicochemical
Physicochemical properties
properties
Persistence
Persistence
Mobility
Mobility
29
Hydrolysis (as
(as aa function
function of
of pH)
pH)
Hydrolysis
Adsorption/Desorption
Adsorption/Desorption
Photolysis
Photolysis
Degradation
Degradation
30
Molecular
Molecular weight
weight
Melting/boiling
Melting/boiling points
points
Vapour
Vapour pressure
pressure
Solubility
Solubility in
in water
water
Partition
Partition coefficient
coefficient (between
(between water/sediment,
water/sediment,
water/soil
water/soil and
and water/natural
water/natural lipids)
lipids)
31
Ionic or
or ionisable
ionisable chemical
chemical groups
groups differ
differ from
from that
that of
of
Ionic
neutral and
and non-polar
non-polar molecules
molecules
neutral
Polarity: position
position of
of electrons
electrons in
in its
its molecular
molecular
Polarity:
structure
structure
Polar molecule
molecule has
has charge
charge separation
separation (positive
(positive &&
Polar
negative; or
or relative
relative charge
charge δ-charge)
δ-charge)
negative;
Polar molecules:
molecules: hydrophilic
hydrophilic (like
(like water),
water),
Polar
Apolar molecules:
molecules: hydrophobic
hydrophobic (like
(like fats)
fats)
Apolar
The more
more non-polar
non-polar the
the more
more likely
likely prefer
prefer organicorganic The
rich site
site -- strongly
strongly adsorbed
adsorbed
rich
32
High
High water
water solubility
solubility limits
limits the
the vapour
vapour loss
loss
Water
Water solubility
solubility indicates
indicates mobility
mobility through
through aa
soil
soil profile
profile
predict
predict chemical
chemicalto
toreach
reach groundwater
groundwater
Volatility/Boiling
Volatility/Boiling points
points
-- predicts
predictsmobility
mobility
-- indicates
indicateschemicals
chemicalsto
tostay
stayin
in the
thesoil
soil
33
Chemicals
Ethoxyethane
(diethyl ether)
Pentane
Ethanol
Benzene
Octane
Diazinon
Parathion
Vp (Pascal)
434
BP ( oC)
34
422
42
75
10
1.4 x 10 -4 mm
Hg
3.8 x 10 -5 mm
Hg
36
78
80
124
83 - 84
157 - 162
34
Factors affecting
affecting chemicals
chemicals to
to bound
bound or
or release
release
Factors
from soil:
soil:
from
particle size
size
◦◦ particle
type of
of soil
soil (e.g.
(e.g. sandy
sandy or
or clay)
clay)
◦◦ type
organic matter
matter
◦◦ organic
cation exchange
exchange
◦◦ cation
water solubility
solubility
◦◦ water
octanol water
water partition
partition coefficient
coefficient
◦◦ octanol
35
The presence
presence of
of dissolve
dissolve organic
organic carbon
carbon in
in water
water
The
phase
phase
reduce
reduce the
the adsorption
adsorption of
of liphophilic
liphophilic chemicals
chemicals
onto sediment
sediment
onto
Dissolve organic
organic molecules
molecules occupy
occupy aa proportion
proportion of
of
Dissolve
the binding
binding sites
sites
the
36
most important physicochemical parameter to predict
the fate and behaviour of chemical
includes: n-octanol/water, soil/sediment, sedimat/water
and air/water
determined by relative solubility in water and
hydrocarbon
molecules prefer:
water unlikely to concentrate in lipids
organic solvent seek out the lipids
37
Pesticides
Log Kow
DDT
6.2
Cypermethrin
6.3
Tributylin oxide (TBTO)
Atrazine
3.2 – 3.8
2.6
38
half-life > 25 weeks in hydrolysis test
half-life in soil > 2-3 week
half-life > 1 week in photolysis studies
39
Mobile chemical (likely to leach from soil into
water)
Water solubility > 30 mg/dm33
Soil/water distribution coefficient (Kdd) < 2
Organic carbon binding constant (Koc
) < 500
oc
-2 atm.m33.
Henry’s Law Constant (KHH) < 10-2
-1 (volatile chemicals)
mol-1
Ionic forms : negatively charged
40
Data on physicochemical properties, persistence
and mobility, partition coefficients has not taken
into account:
- the biotransformation
- physical variation (e.g. climatic condition)
41
• chemical remains where it originally entered the
environment
• chemical is carried into soil, sediment, water or
atmosphere
• chemical is transformed or broken down by
chemical, physical or biological processes
42
Biological
Physical
Chemical
Processes
Breakdown of substance resulting in
detoxification harmless or more toxic
Transformation varies greatly between
different environment
43
The most significant degradation process:
microbial degradation
photo degradation
The main abiotic factors to enhance
degradation:
elevated temperature
increased sunlight
aerobic condition
44
Intrinsic properties of chemicals
Biotic and abiotic properties of:
◦
◦
◦
◦
◦
soil or sediment,
water,
sunlight,
acid or basic pH,
organic carbon content of soil
45
46
Oral: xenobiotik yang masuk tidak akan
mudah mencapai peredaran darah
SUMBER, Bagian
ENZIM
ZAT TERHIDROLISIS
Kelenjar ludah mulut
Alfa amilase, ptyalin
Tepung, glukosida
Kelenjar lambung
Pepsin
Protein peptida
Kelenjar usus halus
-Tripsin
-Khimotripsin
-Karboksipeptidase
-Elastase
-DNAse
-RNAse
-Lipase
-Fosfatase
- Protein, peptida
-DNA
-RNA,
-Ester gliserol asam
lemak
-Ester fosfatase
Inhalasi: mudah masuk ke peredaran darah
karena tipisnya dinding paru-paru (selapis sel
alveoli) yang berhadapan dengan dinding
kapiler darah:
- nasofaring, yang teratas
- trakeo-bronkial
- alveoli
Xenobiotik masik dalam bentuk:
- gas
- partikulat
Insang
- Pada ikan dewasa mempuanyai luas
permukaan terbesar di seluruh tubuhnya.
- racun mudah masuk ke tubuh via insang
- Mekanisme pada insang yang membatasi
masuknya xenobiotik:
1. limitasi pernafasan
2. limitasi difusi
3. limitasi perfusi
Dermal: lebih mudah masuk peredaran darah
dibandingkan lewat oral, karena luas kulit orang
dewasa ±2 m2
- Efek tergantung luas kulit terpapar
- Apabila ada kontak dengan kulit, dapat:
1. tidak terjadi apa-apa (kulit sbg barier)
2. bereaksi dengan kulit setempat iritan
primer
3. menembus kulit dan berkonyugasi
dengan protein jaringan sensitizer
4. menembus kuit atau transdermal, dapat
memasuki peredaran darah
Parenteral: masuk lewat suntikan, dapat
langsung masuk ke dalam darah (intravena),
atau tidak langsung lewat otot (intra
moskuler), dll.
Fase:
DOSIS
Pemaparan
DISINTEGRASI,
DISOLUSI
Toksokinetik
Toksodinamik
ABSORPSI, DISTRIBUSI,
METABOLISME, EKSKRESI
INTERAKSI ANATARA XENOBIOTIK DG
RESEPTOR ORGANISME
-----------------------------------Jaringan Target: Spesifik/tidak spesifik
EFEK
BIOLOGIS
Akut: mendadak, parah, absorpsi cepat, dosis tunggal
Sub akut: pemaparan berulang
Kronis: pemaparan kontinu, akumulai, ireversibel
= proses masuknya xenobiotik ke dalam tubuh organisme dan
tersedia untuk aksi atau menimbulkan efek secara efektif
Absorpsi tergantung:
- portal of entry
- daya larut
- sifat kimia fisika zat
- konsentrasi
- luas area kontak
- kondisi sirkulasi pada organisme
Mekanisme absorpsi:
- difusi (pasif)
- Difusi katalitis
- Transpor aktif
Difusi = mekanisme transpor racun yang
mengikuti aliran cairan dari daerah dengan
konsentrasi tinggi ke daerah berkonsentrasi
rendah
- mekanisme transpor dari sel ke sel lain
melalui membran sel
- zat lipofilik lebih cepat diserap
- kecepatan sebanding dengan gradien
konsentrasi ( semakin besar konsentrasi
semakin besar kecepatan)
Difusi katalitik = zat racun dapat berpindah
tempat akibat terikatnya pada permease
(protein) atau ionofore yang berada pada
dinding sel
- ikatan bersifat kompetitif dengan zat lain
seperti nutrien sehingga dapat
mengganggu pasokan nutrien pada sel
- faktor yang berpengaruh: suhu, pH, dan
interaksi kimia fisik
Transpor aktif: kebalikan difusi memerlukan energi dalam organisme (ATP)
ATP perlu hidrolisis oleh enzim permease
yang memecah ATP ADP + energi
- diperlukan zat pengikat jumlah zat yang
ditranspor per satuan waktu tergantung
kapasistas sistem
- ikatan dapat jenuh kecepatan maksimum
- konsentrasi xenobiotik kecil, zat tetap
berada dalam sel (zat diakumulasi)
Setelah absorpsi distribusi
Tergantung afinitas xenobiotik terhadap organ dan spesifitas
Distribusi cepat bila masuk peredaran darah
Mekanisme transpor sama dengan absorpsi
- lipofilik ke jaringan lemak (bawah kulit, sumsum tulang
belakang, dan otak)
- transpor katalitis dengan ikatan protein sepertu serum
albumin, kompettitif dengan metabolit: asam keton, asam
lemak, bilirubin, dll. metabolit tidak bisa ditranspor normal
ke pembuangan
Tergantung sifat kimia fisik zat dan reaksi tubuh terhadapnya
= transformasi xenobiotik akibat proses seluler
Paling sering terjadi di hati, kulit, ginjal, paru-paru, sebagian kecil
pada organ lain
Melakukan transformasi agar xenobiotik menjadi lebih polar
sehingga mudah diekskresikan lewat ginjal atau empedu
Perbedaan metabolisme dalam tubuh organisme menentukan efek
biologis
Variasi species sangat besar, masih banyak yang belum diketahui
Proses mencakup: detoksikasi, hidrolisis, reduksi, oksidase,
dan/atau konyugasi
Akibat metabolisme:
- diakumulai/disimpan
- dikeluarkan/disekskresikan dengan atau tanpa transformasi
- mengalami perubahan biokimia (termetabolisme dalam sel)
PAPARAN
ABSORPSI
DISTRIBUSI
AKUMULASI
METABOLISME
EKSKRESI
PERGANTIAN
PERBAIKAN
INTERAKSI
EFEK TOKSIK
SKEMA URUTAN KEJADIAN SETELAH IMISI
= transformasi mikrosomal yang terjadi karena ada enzim
mikrosom
= proses utama metabolisme
Seharusnya membuat racun lebih tidak toksik, tapi sering
sebaliknya: Karena menjadi lebih polar sehingga lebih reaktif
Terjadi pada sistem enzim mikrosom P450
Enzim mikrosomal: bagian dari sistem sitokrom P450 disebut
mixed funtion oxidase
Komponen sistem P450
- NADP (nikotiamid adenin dinukleotida fosfat
- Non haem iron protein
- flavoprotein
terdapat pada vertebrata dan invertebrata (pada vertebrata
terestrial jauh lebih aktif daripada vertebrata akuatik
Dapat diinduksi oleh berbagai senyawa (terutama yang larut
dalam lemak dan laju metabolisme rendah)
Aktivitas enzim dapat mempercepat, memodifikasi, dan mendeaktivasi sintesa steroid
Dapat meningkatkan biosintesa asam askorbik dan porfirin
Penggolongan biotransformasi:
Reaksi Fase I: penguraian, membuat zat lebih reaktif
Reaksi Fase II: konyugasi dengan grup yang membuatnya
hidrofilik (hasil reaksi Fase I) agar mudah diekskresikan
REAKSI KIMIAWI
Fase I
Oksidasi
Reduksi
Hidrolisis
Fase II
Konyugasi
Retiklum endoplasma (sitokrom P450
monooxigenase)
Mitokondria (monoamin oksidase)
Sitoplasma (dehidrogenase)
Retikulum endoplasma
Sitoplasma
Retikulum endoplasma
Sitoplasma
Reaksi
Deskripsi
Oksidasi
Atom C terikat pada -OH/=O COOH
Reduksi
Sulfat sulfit
Hidrolisis
Menyisihkan O2/menambah H2;
lisis/pemecahan dengan bantuan H2O
Dealkilasi
Menyusihkan grup alkil dari atom N2, O2, S
Deaminasi
Menyisihkan grup amino
Dehalogenasi
Menyisihkan halogen (Cl, Br, F)
Formasi ring
Membuat formasi siklik dari yang no siklik
Pemutusan ring
Pemutusan rantai siklik
Konyugasi
Ikatan kovalen dengan molekuk lain
Oleh enzim yang berada dalam sel dalam
retikulum endoplasma
Yang dioksidasi: alkohol, aldehida, asam
karboksilat, senyawa amina alifatik, senyawa
rantai samping alifatik yang tidak bercabang
Xenobiotik lipofilik akan dioksidasi enzim
dengan satu atom oksigen enzim
monooksigenase (sitokrom P450)
Dikenal juga famili sitokrom P450
monooksigenase yang berbeda sifat
proteinnya cyp
Melibatkan berbagai ensim
Cytochrome P-450 (CYP
CYP,
CYP P450,
P450 CYP450) –
dependent mixed function oxidase system terjadi
di mitokondria atau retikulum endoplasma
Reaksi:
◦ Oksidasi,
◦ Reduksi
◦ Hidrolisis
Reaksi yang dikatalisa: monooksigenase
RH + O2 + 2H+ + 2e– → ROH + H2O
Oksidasi alifatik/aromatik alkohol
N-dealkilasi bila ada gugus R-N-CH3 RNH + HCHO
O-dealkilasi bila ada gugus R-O-CH3 ROH + HCHO
S-dealkilasi: paration parokson
Oksidatif deaminasi bila ada gugus R-N-CH3
R-NH + HCHO
Senyawa fenil alkil karboksilat fenil akil amin
(rantai samping panjang tidak bercabang)
dioksidasi menjadi asam benzoat bila rantai
samping dengan jumlah karbon ganjil
Bila genap terbentuk asam fenil asetat
Penyisipan gugus OH-fenolik ke dalam
senyawa aromatik: oksidasi Benzena Fenol
Oksidasi menghasilkan Hidrogen Peroksida
(H2O2) menyerang substrat luka kimia
(reaksi pembentukan methemoglobinemia
Relatif lebih jarang terjadi daripada oksidasi
Terjadi terhadap senyawa amina, azo, keton,
aldehida yang tahan oksidasi
Contoh: nitrobenzena menjadi anilin
Memecah molekul menjadi dua molekul
karena pengambilan satu molekul air: ester
alkohol dan asam
Ensim:
◦ esterase dan amidase terdapat di luar sel (dalam
plasma atau cairan ekstraseluler amidase dlm
plasma < esterase)
◦ Pseudokolinesterase
◦ Glukosidase (melepas glukosa dari glukosida)
◦ Glukuronidase (menghidrolisis glukoonida)
berperan thd karsinoma kandung kemih
Merupakan Fase II dari metabolisme atau
detoksikasi
Hasil Fase I membuat xenobiotik lebih mudah
dikonyugasi
Konyugasi terbanyak dilakukan dengan:
- asam glukoronat,
- glisin (asam amino),
- asam sulfat, dan
- asam asetat
Metabolisme
FASE I
Karboksil
COOH
Hidroksil
OH
FASE II
+
Halogen
Epoxida
Amino
Konyugan
endogenus
F, Cl, Br
O
NH2
Grup
fungsional
hasil Fase I
yang akan
berkonyugasi
Sifat Produk
konyugasi:
-Polaritas tinggi
-Lebih solubel dalam
air
-Lebih mudah
dieliminasi
Metabolisme lipofilik Fase I dan II
Hasil konyugasi:
•Polaritas tinggi
•Lebih terlarut dalam air
•Lebih mudah dieliminasi (ekskresikan)
Mengeluarkan metabolit
Organ ekskresi:
◦ Ginjal
◦ Paru-paru
◦ Kelenjar keringat, air susu, ludah, empedu
◦ Usus (logam)
◦ Urogenital
◦ Rambut, kuku logam (Hg ata As)
Biological Effect Indicator
Perbaikan kerusakan pada individual sel sampai
DNA atau protein pada tingkat molekular, jaringan
dan organ.
Jika suatu sel terpapar secara teratur oleh senyawa
toksik mekanisme perbaikan.
Kulit, lapisan epitel saluran pencernaan, pembuluh
darah, paru-paru: laju reproduksi selular tinggi
utk mengganti sel rusak pertumbuhan tdk
terkendali kanker/tumor